Immagine: Credito: Laboratorio di Metabolismo del Cancro e della Biologia dei Sistemi.
Certo, il cancro muta, ma ha altri modi per resistere al trattamento!
Grazie ai progressi nella progettazione di farmaci e nella medicina di precisione, i ricercatori sono in grado di indirizzare determinate molecole all’interno di una cellula alla radice di una particolare malattia e di sviluppare terapie specifiche per annullare i loro danni. Oggi, il target di precisione combina le decisioni terapeutiche con le intuizioni molecolari per offrire speranza dopo una diagnosi di cancro che cambia la vita.
Ma c’è un lato oscuro del cancro: alcuni tumori che inizialmente rispondono alla chemioterapia mirata, diventano resistenti al trattamento.
Una nuova ricerca aiuta a spiegare come nascono i cancri resistenti alla terapia, una ricerca con importanti implicazioni per il futuro della terapia del cancro che mostra come sottili strati di regolazione – l’ epigenetica – controllano l’attività dei geni per produrre cellule sopravvissute resistenti ai farmaci.
Una caratteristica comune del cancro è che i pazienti ricadono nello stato di malattia dopo un apparente recupero. Un team dell’Università della California, Merced, sta affrontando la diagnosi e il trattamento dei tumori resistenti alla terapia chiarendo la rete di cambiamenti all’interno delle cellule come un modo per identificare nuovi bersagli farmacologici e per eludere la resistenza del cancro.
Uno strato nascosto di regolazione
È noto che il cancro è una malattia dei nostri geni. Tuttavia, la resistenza alla terapia potrebbe andare oltre le mutazioni del cancro che di solito alterano la funzione dei geni. Potrebbero non esserci nuove mutazioni che causano resistenza ai farmaci. Il DNA può rimanere lo stesso, ma le cellule tumorali si adattano alla terapia e superano con astuzia i farmaci cambiando la loro attività genica.
Mentre tali adattamenti non influenzano il DNA stesso, uno strato nascosto di regolazione che controlla l’attività dei geni – segnali epigenetici – è responsabile della sopravvivenza o meno delle cellule tumorali, nonostante il farmaco assunto da un paziente. Prendendo di mira questo programma nascosto, è possibile superare la resistenza mortale del cancro.
( Vedi anche: Un patrimonio di mutazioni genetiche precedentemente trascurate gioca un ruolo nel cancro).
La biologia dei sistemi oncologici rivela nuovi obiettivi e sfide
Per capire come il cancro diventa resistente ai trattamenti, il gruppo di ricerca presso il laboratorio di Metabolismo dei tumori e biologia dei sistemi della UC Merced, ha confrontato le vie genetiche e metaboliche nei melanomi sensibili al trattamento e resistenti al trattamento. Il melanoma è un cancro che ha origine nei melanociti, le cellule che producono la melanina pigmentaria della pelle. Sebbene non sia la forma più comune di cancro della pelle, il melanoma è il più aggressivo. E se non viene diagnosticato e trattato in anticipo è anche tra i più letali.
Resistenza acquisita oltre le mutazioni
Il cancro può essere innescato da diverse cause. Il melanoma è solitamente indotto dal sole, da pericolosi danni causati dalla luce ultravioletta. Nella maggior parte dei casi, i danni causati dai raggi UV lasciano dietro di sé un’impronta mutazionale unica e, di conseguenza, viene indotta una inarrestabile proliferazione cellulare.
Il danno UV causa mutazioni puntiformi – cambiamenti in una singola lettera del genoma umano di 3 miliardi di lettere. Queste mutazioni possono interferire con i segnali che indicano alle cellule quando crescere, dividersi e quando fermarsi. Le mutazioni in una proteina chiamata BRAF, un importante regolatore di segnalazione, causano il blocco dei segnali di crescita nella posizione “on” e guidano lo sviluppo del cancro.
Sebbene gli scienziati siano riusciti a inventare farmaci mirati e disattivare segnali BRAF, le cellule tumorali sono intelligenti e imparano ad adattarsi a questi inibitori di BRAF. Oggi molti pazienti rispondono al trattamento del cancro molto positivamente all’inizio, tuttavia, sfortunatamente molti altri alla fine sviluppano resistenza e metastasi.
Sebbene la chemioterapia possa uccidere la maggior parte del cancro, piccole popolazioni di cellule tumorali resistenti ai farmaci riescono a sopravvivere e propagarsi. A differenza del caso più familiare di batteri resistenti agli antibiotici, in cui le mutazioni genetiche danno luogo a resistenza, molti adattamenti nei tumori resistenti al trattamento non sono il risultato di mutazione.
Rewiring dell’espressione genica per bypassare la resistenza ai farmaci
Lle cellule tumorali si adattano alla terapia e superano con astuzia i farmaci. Il melanoma è in grado di aggirare gli inibitori BRAF non cambiando i geni stessi, ma modificando l’attività dei geni. Alcuni dei geni con attività ridotta dovevano essere in stretta comunicazione con BRAF e salvaguardare i suoi bersagli, la proteina mutata che ha dato origine al cancro e il principale bersaglio della chemioterapia. Se gli interruttori di base essenziali vengono persi, possono attivare la divisione delle cellule tumorali nonostante la presenza di inibitori.
Le cellule resistenti sono riuscite ad evolversi in modo da aggirare il blocco del segnale o trovare un nuovo modo per mantenere la proliferazione . I geni con una maggiore attività sono in percorsi metabolici che hanno permesso alle cellule tumorali di bypassare completamente BRAF e continuare a crescere e dividersi. Le cellule tumorali avevano essenzialmente capito come sopravvivere ricablando il loro metabolismo in risposta alla chemioterapia .
La ricerca spiega come i tumori si evolvono e causano la resistenza ai farmaci progettati per adattarsi all’esclusiva composizione genomica del paziente ed ha portato avanti preziosi strumenti che ci consentiranno di cogliere nuove forme di resistenza delle malattie prima che i reggimi di trattamento entrino negli studi clinici.
Fonte: Medicalxpress
