La maggior parte del genoma umano – 98% – è costituito da DNA che non codifica effettivamente i geni. La stragrande maggioranza delle mutazioni genetiche associate al cancro si verificano in queste regioni non codificanti del genoma, tuttavia non è chiaro in che modo possono influenzare lo sviluppo o la crescita del tumore.
Ora i ricercatori della University of California San Diego School of Medicine e Moores Cancer Center hanno identificato circa 200 mutazioni nel DNA non codificante che svolgono un ruolo funzionale nel cancro. Ciascuna delle mutazioni potrebbe rappresentare un nuovo obiettivo nella ricerca di farmaci antitumorali.
Lo studio è stato pubblicato il 2 aprile su Nature Genetics.
“La maggior parte delle mutazioni associate al cancro si verificano in regioni del genoma al di fuori dei geni, ma ce ne sono incredibilmente così tante che è difficile sapere quali siano realmente rilevanti”, ha detto l’autore senior Trey Ideker, Prof. presso UC San Diego School of Medicine e Moores Cancer Center. “Per la prima volta abbiamo trovato circa 200 mutazioni nel DNA non codificante che sono funzionali nel cancro, circa 199 in più di quello che sapevamo prima”.
Quando i medici e gli scienziati si riferiscono ai “geni del cancro”, di solito parlano delle centinaia di geni conosciuti che, quando mutati, contribuiscono chiaramente a guidare la formazione e la crescita del tumore. Quando le mutazioni si verificano all’interno dei geni, possono interrompere la produzione della proteina codificata dal gene o causare la produzione di una versione malfunzionante. Per alcune di queste mutazioni genetiche correlate al cancro, esistono terapie che mirano specificamente alla mutazione per inibire la crescita del tumore, uno sforzo noto come medicina personalizzata o di precisione.
( Vedi anche:Connessione tra dieta, obesità e cancro: gli esperti di nutrizione esplorano le prove).
Ideker e il team si sono interrogati su tutte le altre mutazioni non codificanti nel cancro. Quasi nessun paziente con cancro ha le stesse mutazioni. Quindi cosa fanno tutte queste mutazioni? Sono solo rumori? O sono funzionali? E come differiscono tra i pazienti?
I ricercatori avevano già provato a cercare una risposta nel Cancro Genome Atlas (TCGA), il database delle informazioni genomiche del National Institutes of Health di oltre 15.000 tumori umani che rappresentano molti tipi di cancro. Ma hanno trovato solo una mutazione non codificante che sembrava giocare un ruolo nel cancro (si chiama TERT).
Secondo Ideker, quei tentativi precedenti non potevano proprio eguagliare le mutazioni non codificanti ai comportamenti delle cellule tumorali. Il suo team ha anche fatto affidamento sui dati TCGA, confrontando i campioni tumorali di 930 pazienti oncologici con campioni di tessuto normali dagli stessi pazienti, ma questa volta i ricercatori hanno aggiunto un ulteriore passaggio.
“Il segreto era cercare i cambiamenti nell’espressione genica“, ha detto Ideker che è anche fondatore del Centro UC San Diego per la biologia computazionale e la bioinformatica e co-Direttore del Cancer Cell Map Initiative.
Dopo aver trovato circa 200 mutazioni non codificanti che alterano l’espressione genica, il team ne ha testate tre in laboratorio. Ha replicato la mutazione non codificante nelle cellule e osservato i cambiamenti risultanti nell’espressione genica.
“Un esempio che spiccava era una mutazione non codificante che colpiva un gene chiamato DAAM1“, ha detto il primo autore Wei Zhang, un ricercatore postdottorato nel laboratorio di Ideker. “L’attivazione di DAAM1 rende le cellule tumorali più aggressive e maggiormente in grado di invadere i tessuti circostanti”.
Successivamente, i ricercatori cercheranno di combinare queste mutazioni non codificanti con mutazioni codificanti e determinare se ci sono sottotipi – alcuni tipi di tumore al seno che hanno un modello comune di mutazioni codificanti e non codificanti, per esempio. Il loro obiettivo è capire se un particolare modello di mutazione è in grado di fornire indizi diagnostici o prognostici o portare ad un particolare approccio alla terapia.
Fonte: Nature
