Gli scienziati del Salk Institute, insieme ai ricercatori dell’Università di Basilea e dell’Ospedale universitario di Basilea, hanno scoperto una proteina chiamata LHPP che agisce come un interruttore molecolare per disattivare la crescita incontrollata delle cellule nel cancro del fegato. Il soppressore del tumore, che potrebbe essere utile come biomarker per aiutare a diagnosticare e monitorare il trattamento per il cancro del fegato, potrebbe anche essere rilevante per altri tipi di cancro. Il lavoro è apparso in stampa sulla rivista Nature il 29 marzo 2018 e si aggiunge al crescente corpo di conoscenze sui processi cellulari che promuovono o prevengono il cancro.
“Penso che abbiamo scoperto un nuovo meccanismo di controllo per le proteine cellulari che, una volta interrotto, potrebbe essere un driver per il cancro“, dice Tony Hunter all” American Cancer Society e Professore del Salk e autore del nuovo articolo. “La scoperta è molto eccitante perché offre la possibilità di nuove terapie o nuove diagnosi per un cancro che è fondamentalmente intrattabile – il cancro al fegato – e potenzialmente anche per altri tipi di cancro”.
Hunter è noto per la sua scoperta nel 1979 di un processo di segnalazione molecolare chiamato fosforilazione della tirosina. In questo processo, le proteine chiamate chinasi attaccano il fosfato chimico nelle proteine bersaglio. Tuttavia, quando la fosforilazione della tirosina è disfunzionale, può anche attivare la crescita incontrollata delle cellule e portare al cancro. La svolta di Hunter ha aperto le porte allo sviluppo di una nuova classe di farmaci antitumorali chiamati inibitori della tirosin-chinasi, tra cui il farmaco per la leucemia Gleevec salva-vita.
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Da allora, il laboratorio di Hunter ha continuato a studiare il processo di fosforilazione, non solo in termini di aggiunta di fosfati (tramite chinasi o “on switch”) ma anche in termini di rimozione (tramite proteine chiamate fosfatasi o “interruttori”). Nel 2015, il suo team ha sviluppato un anticorpo per identificare e studiare i fosfati legati ad un altro amminoacido chiamato istidina .
Nel nuovo lavoro, il team internazionale, guidato dal Professor Michael Hall del Biozentrum, Università di Basilea, ha esaminato questi interruttori in un modello murino della forma più comune di carcinoma epatico, il carcinoma epatocellulare primario. Per confrontare le cellule tumorali con cellule normali, il team ha analizzato oltre 4.000 proteine nel tessuto epatico sano e malato. Alla fine, tre proteine si sono distinte: le istidine chinasi NME1 e NME2 erano elevate nelle cellule tumorali e l’ istidina fosfatasi LHPP che era carente.
“È sorprendente che LHPP sia presente nei tessuti sani e completamente assente nel tessuto tumorale”, afferma Sravanth Hindupur, ricercatore post-dottorato presso l’Università di Basilea e primo autore dell’articolo. Ciò ha dato ai ricercatori un indizio per esplorare la fosforilazione dell’ istidina come potenziale bersaglio del cancro. Infatti, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di proteina fosforilata nell’istidina erano significativamente più alti nel tessuto tumorale rispetto al normale tessuto epatico.
NME1 e NME2 sono note chinasi dell’ istidina e LHPP è stato sospettato di essere una fosfatasi istidina. Con ulteriori esperimenti, il team ha verificato che non solo LHPP è una fosfatasi istidina, ma è anche un soppressore del tumore, essenzialmente un interruttore “off” per il cancro. La reintroduzione di LHPP nel fegato dei topi modello destinati a sviluppare tumori ha impedito la formazione di tumori.
Quando i ricercatori hanno esaminato i campioni di tumori epatici umani, hanno trovato un modello simile: i livelli di NME1 e 2 erano alti e LHPP era basso rispetto al tessuto sano del fegato. Inoltre, il database del Cancer Genome Atlas, una raccolta di sequenze di RNA ottenute da diversi tumori umani, ha dimostrato che una frazione significativa dei tumori del fegato umano presenta bassi livelli di LHPP e che sia la gravità della malattia che l’aspettativa di vita sono correlate ai livelli di LHPP.
“I paralleli tra fosforilazione di tirosina e fosforilazione di istidina sono ciò che mi ha davvero interessato nel progetto”, aggiunge Hunter.
Fonte: Nature
