Rivelata la struttura molecolare della proteina anti-età alfa Klotho

Ricercatori dell’ UT Southwestern’s Charles and Jane Pak Center for Mineral Metabolism and Clinical Research and Internal Medicine’s Division of Nephrology, hanno recentemente pubblicato un lavoro in Nature che rivela la struttura molecolare della cosiddetta proteina “anti-invecchiamento” alfa Klotho (a-Klotho) e spiega come essa trasmette un segnale ormonale che controlla una varietà di processi biologici. L’indagine è stata condotta in collaborazione con scienziati della New York University School of Medicine e della Wenzhou Medical University in Cina.

Studi condotti due decenni fa del Dr. Makoto Kuro-o, Professore di patologia, hanno dimostrato che i topi privi di a-Klotho o dell’ormone FGF23 soffrivano di insufficienza  di organi multipli e di altre condizioni, inclusa la comparsa di malattie cardiovascolari precoci, il cancro e declino cognitivo. Poiché i difetti di a-Klotho portano a sintomi osservati nell’invecchiamento, i ricercatori hanno dedotto che a-Klotho sopprime l’invecchiamento, portando ad un grande interesse su come la proteina a-Klotho possa lavorare insieme all’ormone FGF23 per adempiere al suo ruolo.

a-Klotho può esistere sulla superficie di una cellula o può essere rilasciata dalla cellula e circolare nei fluidi corporei, compreso il sangue, come a-Klotho solubile. I ricercatori credevano universalmente che la forma attaccata alla cellula e la forma circolante di a-Klotho avessero funzioni completamente diverse.

“Il gene a-Klotho [poi chiamato Klotho] è stato clonato dal Dr. Kuro-o nel 1997 poco prima di essere reclutato per questo studio e durante il suo mandato all’UT Southwestern dove ha svolto il lavoro più radicale in questo campo”, ha detto Pak, Direttore del Centro Dr. Orson Moe. “Il gene protegge da molte malattie, tra cui le malattie cardiovascolari, il cancro, il diabete, l’invecchiamento, la neurodegenerazione e le malattie renali. La struttura della proteina a-Klotho e il funzionamento delle proteine, tuttavia, erano rimasti in gran parte un mistero fino a questo lavoro attuale”.

Fornendo un primo sguardo alla struttura del complesso proteico che include FGF23 e ai suoi co-recettori, il recettore FGF e a-Klotho, lo studio più recente mette in discussione la credenza a lungo accettata che solo la forma attaccata alla cellula di aKlotho può servire come recettore per FGF23 e quindi l’azione di FGF23 è limitata ai tessuti che hanno la forma attaccata alla cellula.

Gli autori dello studio includono Dr. Moe, Professore di Medicina Interna e Fisiologia, e il Dr. Ming Chang Hu, Professore Associato di Medicina Interna e Pediatria. Il Dr. Moe detiene la prestigiosa cattedra di Charles Pak nel metabolismo minerale e la cattedra di Donald W. Seldin in investigazione clinica. Il Dr. Hu è titolare della Makoto Kuro-o Professorship in Bone and Kidney Research.

Il principale risultato dello studio, che cambia i paradigmi rivelando e  risolvendo la struttura complessa della proteina, è che la forma circolante della solubile proteina a-Klotho può effettivamente servire da co-recettore per FGF23. Quindi, la forma solubile di a-Klotho può raggiungere qualsiasi cellula del corpo e agire come un co-recettore per FGF23, rendendo ogni cellula un possibile bersaglio di FGF23, rappresentando un cambiamento di paradigma importante.

“I ricercatori su cancro, invecchiamento, malattie neurologiche, cardiovascolari e renali trarranno beneficio da questa ricerca”, ha detto il Dr. Moe. “La conoscenza della struttura della proteina, insieme ai suoi partner di legame molecolare, ci consentirà di migliorare notevolmente la comprensione di come funziona a-Klotho e anche progettare al meglio strategie terapeutiche e nuovi agenti che possono attivare o bloccare l’interazione FGF23- a-Klotho e segnalazione, se necessario”.

L’indagine, condotta in collaborazione con la Dr.ssa Moosa Mohammadi, biologa strutturale della NYU School of Medicine, ha coinvolto ricercatori di UTSW, il New York Structural Biology Center di New York e Wenzhou Medical University.

Lo studio fornisce prove su come FGF23 segnali alle cellule formando un complesso con a-Klotho e gli altri due partner molecolari. Prodotto da cellule ossee, l’ormone FGF23 viaggia attraverso il flusso sanguigno verso le cellule di tutti gli organi, dove regola molti aspetti del metabolismo minerale. Livelli anormali di FGF23 si trovano in molti stati patologici. Nella malattia renale cronica, ad esempio, si ritiene che alti livelli di FGF23 causino molte delle complicanze e decessi .

I ricercatori affermano che le loro scoperte hanno gettato una nuova luce su come la malattia renale porta ad un anormale ispessimento del tessuto muscolare del cuore chiamato ipertrofia, che è una delle principali cause di morte nelle persone con malattie renali causate da ipertensione, diabete e altre malattie. Quando i tubuli renali danneggiati non possono più eliminare il fosfato nelle urine, l’FGF23 aumenta, inizialmente come sforzo per tenere sotto controllo il fosfato nel sangue. Con il tempo, FGF23 può salire a livelli dannosi.

Un’ipotesi prevalente è che livelli molto alti di FGF23 causano ipertrofia nel cuore. Ma la teoria è rimasta controversa perché il tessuto cardiaco non ha la proteina a-Klotho, che deve essere presente per la segnalazione FGF23. Le ultime scoperte indicano che a-Klotho può essere “consegnata” attraverso il flusso sanguigno agli organi in cui non è normalmente presente. Questo potrebbe potenzialmente lanciare programmi di sviluppo di farmaci per malattie renali, secondo i ricercatori.

“La soluzione di questa struttura proteica guiderà molti studi futuri”, ha detto il Dr. Moe. “Esistono numerose malattie che comportano un deficit di a klotho: il reintegro di a-Klotho mediante iniezione di proteine ​​ricombinanti o farmaci che aumentano a-Klotho di un paziente avrà potenziali implicazioni terapeutiche per malattie neurologiche, metaboliche, cardiovascolari e renali e cancro“.

Fonte: UT Southwestern Medical Center