Il melanoma cutaneo, un tumore particolarmente insidioso, spiega la maggior parte delle morti per cancro della pelle ed è uno dei tumori più comuni nelle persone sotto i 30 anni. Il trattamento per il melanoma avanzato ha visto il successo con terapie mirate – farmaci che interferiscono con la divisione e crescita delle cellule tumorali prendendo di mira molecole chiave – specialmente quando più farmaci vengono usati in combinazione. Mentre la combinazione di terapie mirate migliora gli esiti dei pazienti, qualsiasi cellula cancerosa rimanente può portare a resistenza ai farmaci. Recentemente, una ricerca pubblicata su Cancer Discovery, ha dimostrato che il cambiamento dei programmi di somministrazione dei farmaci può migliorare i risultati che portano a risposte più complete nei modelli murini della malattia.
“Stiamo cercando di ottimizzare le combinazioni di terapie mirate e la pianificazione di tali terapie in modo da poter migliorare il restringimento del tumore e ridurre al minimo le potenziali tossicità per il paziente“, ha dichiarato Andrew Aplin, Director for Basic Research and the Program Leader for Cancer Cell Biology and Signaling (CCBS) in the NCI-designated Sidney Kimmel Cancer Center at Jefferson Health.
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Il Dr. Aplin e Jessica Teh, ricercatore postdottorato senior presso la Jefferson (Università di Philadelphia + Thomas Jefferson University), hanno esaminato gli effetti di una combinazione di due agenti mirati approvati dalla FDA, su melanomi umani innestati su topi. Mentre un farmaco, l’inibitore MEK, viene solitamente usato nel melanoma in stadio avanzato, l’altro farmaco, l’inibitore CDK4 / 6, palbociclib, è attualmente approvato dalla FDA per il trattamento dei pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore estrogeno. Gli inibitori MEK fanno parte dei protocolli di trattamento per il melanoma, mentre Palbociclib sta entrando negli studi clinici per l’uso nelle popolazioni del melanoma.
Quando entrambi i farmaci venivano somministrati a intermittenza, la crescita del tumore aumentava dopo una settimana di interruzione del trattamento e i tumori diventavano resistenti alla terapia dopo circa otto settimane. Tuttavia, se un farmaco veniva erogato continuamente mentre l’altro veniva somministrato in modo intermittente, i tumori si riducevano e rimanevano piccoli, indipendentemente dal trattamento continuo del farmaco.
Esplorando ulteriormente questo risultato, i ricercatori hanno notato che con un’inibizione MEK continua, i tumori erano costantemente più piccoli, con alcuni restringimenti a livelli non rilevabili, mentre l’inibizione continua di CDK4 / 6 ha mostrato una certa tossicità non osservata negli altri programmi. Pertanto, una combinazione di inibitore MEK somministrato continuamente con inibitore CDK4 / 6 somministrato a intermittenza è stato il programma più efficace nei topi.
Dopo aver inizialmente risposto al programma di farmaci ottimizzato, alcuni tumori hanno mostrato resistenza e hanno iniziato a crescere nonostante la presenza dei farmaci. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto diversi meccanismi che hanno portato alla resistenza del tumore, fornendo informazioni su quali farmaci avrebbero potuto combattere il cancro resistente.
“La parte sorprendente è che i meccanismi di resistenza sono tutti incanalati attraverso un percorso di segnalazione, in definitiva, ma il modo in cui iniziano è spesso diverso“, ha affermato il Dr. Aplin. Quando quella via comune è stata bloccata con un nuovo farmaco, l’inibitore mTOR, la resistenza è stata effettivamente disattivata e i tumori hanno ripresero a contrarsi. Anche se l’efficacia di questo nuovo programma terapeutico deve ancora essere dimostrata negli esseri umani con la malattia, questa ricerca fornisce un metodo testabile per ottimizzare i farmaci attualmente disponibili per il trattamento del melanoma. Poiché questi farmaci hanno già superato i test di sicurezza FDA, potrebbero essere disponibili per i pazienti nell’ordine di alcuni anni, piuttosto che decenni.
A tal fine, in collaborazione con l’Università di Zurigo e l’Anderson Cancer Center, i ricercatori hanno testato campioni di melanoma da pazienti umani sottoposti a trattamento con le stesse terapie mirate. La via comune trovata nei modelli murini è stata trovata anche nei tumori umani, suggerendo che la resistenza potrebbe essere bloccata nei pazienti con lo stesso farmaco utilizzato per i topi.
“Il principale avanzamento della ricerca del Dott. Aplin è parte di un più ampio sforzo del Sidney Kimmel Cancer Center per sviluppare nuove strategie per il trattamento del melanoma. I gruppi di ricerca focalizzati sul melanoma sia cutaneo che uveale hanno portato nuove opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da melanoma “, ha dichiarato Karen Knudsen, Direttore del Sidney Kimmel Cancer Center.
Fonte: EurekAlert
