Nuovo gene implicato nello sviluppo della SLA rivela il ruolo del citoscheletro nella malattia

Immagine: KIF5A trasporta materiali lungo l’assone. Lo fa servendo come ancora tra l’assone e il carico. Credito: UMass Medical School.

Un gruppo internazionale di ricercatori guidati da John Landers, dell’UMass Medical School e Bryan Traynor del National Institute on Aging presso il National Institutes of Health (NIH), ha identificato KIF5A come un nuovo gene associato allo sviluppo della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

La scoperta, pubblicata sulla rivista Neuron, favorisce la comprensione della causa della SLA e inoltre implica il ruolo dei difetti citoscheletrici nell’ assone come fattore comune nella malattia e indica il citoscheletro come un potenziale bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci.

( Vedi anche:SLA: individuata nuova strategia terapeutica che preserva le sinapsi neuromuscolari).

“Identificare i meccanismi comuni che portano alla SLA è essenziale per lo sviluppo di terapie per la malattia”, ha detto il Dr. Landers, Professore di neurologia. “I deficit di trasporto assonale e le alterazioni citoscheletriche sono un segno patologico e genetico nei pazienti SLA.Trattamenti che potenzialmente stabilizzano o riparano il citoscheletro ci danno un obiettivo per lo sviluppo di farmaci con la capacità di trattare sia la SLA familiare che sporadica“.

La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i neuroni nel cervello e nel midollo spinale. Le persone affette da SLA perdono lentamente la capacità di controllare il movimento dei muscoli. Il 10 percento della SLA è di origine familiare a causa di un difetto genetico, mentre l’altro 90 percento dei casi di SLA sono considerati sporadici o senza una storia familiare. Tuttavia, è probabile che la genetica contribuisca, direttamente o indirettamente, a una percentuale molto più ampia di casi di SLA.

I pazienti con la mutazione KIF5A mostrano un periodo di sopravvivenza molto più lungo rispetto ad altre mutazioni. In media, le persone con la mutazione KIF5A vivono circa 10 anni dopo la diagnosi post-SLA.

L’assone, una fibra nervosa lunga e snella che si proietta dai neuroni, trasporta impulsi elettrici e altre informazioni sotto forma di proteine ​​alle cellule muscolari vicine. I difetti nella struttura che compone l’assone, chiamato citoscheletro, possono compromettere la capacità del neurone di comunicare con queste cellule.

KIF5A funziona all’interno dei neuroni per trasportare il materiale su e giù per l’assone, un processo noto come trasporto assonale. KIF5A realizza ciò agendo come una seggiovia che trasporta persone e si muove lungo i cavi nel citoscheletro degli assoni. La proteina KIF5A si trova tra i cavi che corrono su e giù per la lunghezza dell’assone e ancorano o trasportano i materiali. Senza KIF5A, i materiali che altrimenti sarebbero trasportati vengono abbandonati.

“Le mutazioni in KIF5A si uniscono a un elenco crescente di mutazioni genetiche associate al citoscheletro e rafforzano l’evidenza di un ruolo dei difetti citoscheletrici nella patogenesi della SLA”, ha spiegato Landers.

KIF5A inoltre media il trasporto di proteine ​​leganti l’RNA. In tal modo, fornisce un collegamento a un secondo percorso considerato coinvolto nella patogenesi della SLA, l’elaborazione dell’RNA.

Le mutazioni di KIF5A sono state identificate in pazienti con una rara forma di paraplegia spastica ereditaria (HSP), una malattia neurodegenerativa lentamente progressiva; la mutazione che causa l’HSP si trova vicino all’inizio della proteina KIF5A. Questa regione della proteina si lega al citoscheletro, simile all’impugnatura del cavo di una seggiovia. Al contrario, le mutazioni SLA fanno sì che la proteina KIF5A venga troncata vicino alla sua estremità, in modo che non produca la proteina completa.

Il gene KIF5A è stato scoperto attraverso una ricerca genomica per il rischio di SLA, confrontando i genomi da più di 20.800 casi di SLA con 59.800 controlli. Indipendentemente, una “rara analisi del carico variante” è stata condotta su 1.138 casi di SLA familiare e 19.494 controlli. Entrambi gli approcci hanno identificato KIF5A come un nuovo gene associato alla SLA.

Il passo successivo per Landers e colleghi è capire meglio non solo come i troncamenti della proteina KIF5A portano alla SLA, ma anche perché i cambiamenti in un singolo amminoacido vicino all’inizio della proteina KIF5A causano l’HSP. Ciò includerà lo sviluppo di nuovi modelli di topo con mutazioni SLA o HSP. Inoltre, verranno utilizzate cellule staminali pluripotenti indotte da pazienti SLA e HSP che hanno il gene KIF5A per esplorare ulteriormente le differenze e le caratteristiche comuni derivanti da queste due mutazioni. L’obiettivo, in definitiva, è quello di facilitare la progettazione di approcci terapeutici per queste malattie.

“Il finanziamento dell’associazione SLA è stato determinante per questo progetto”, ha affermato Landers. “Questo studio ha rappresentato il più grande sforzo di genetica collaborativa nella SLA”.

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