Immagine: Professore associato di biochimica e biologia molecolare all’Università Saint Louis Susan Gonzaloe membri del suo laboratorio: Jennifer Dulle, Simona Graziano, Gonzalo Bedia-Diaz, Emily Cybulla e Ray Kreienkamp. Crediti: Saint Louis University.
In un recente articolo pubblicato su Cell Reports, i ricercatori della Saint Louis University hanno trovato nuove risposte al perché le cellule invecchiano rapidamente nei bambini con una malattia rara e fatale chiamata progeria. I dati indicano lo stress di replicazione cellulare e una risposta immunitaria innata erronea come colpevoli e il team ha scoperto in laboratorio, con successo, come bloccare questi processi con la vitamina D.
Susana Gonzalo,Professore associato di biochimica e biologia molecolare presso la SL, e il suo laboratorio, hanno esaminato cellule umane e animali collegate a una malattia rara chiamata Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS).
( Vedi anche:Sindromi progeroidi: svelato il mistero molecolare).
L’HGPS è causata dalla mutazione casuale di un singolo gene che provoca l’invecchiamento rapido dei bambini. I bambini con questa condizione sviluppano molti dei tipici cambiamenti e malattie associati all’invecchiamento, tra cui perdita di capelli, invecchiamento della pelle, anormalità articolari e perdita ossea. La malattia causa depositi di aterosclerosi-grassi che ostruiscono le arterie e i pazienti con la malattia muoiono per complicazioni cardiovascolari come ictus o infarto del miocardio nella loro adolescenza.
Grazie alla mappatura genetica, gli scienziati ora sanno che la malattia HGPS è causata da una mutazione nel gene LMNA, che codifica per la proteina lamin A che serve da impalcatura che mantiene il nucleo della cellula organizzato e in forma. La versione ridotta di questa proteina è chiamata progerina e fa sì che il nucleo e la cellula diventino instabili, portando a un invecchiamento precoce delle cellule.
” i bambini con progeria hanno una mutazione nel loro DNA che codifica per queste proteine“, ha detto Gonzalo. “La presenza di progenina crea problemi nel nucleo”.
Ed il problema deriva dal fatto che il nucleo ospita il nostro DNA. La salute e la riproduzione delle cellule sono strettamente legate all’integrità del nostro genoma, alla capacità della cellula di trasmettere fedelmente le sue informazioni sul DNA a nuove cellule. Errori o ostacoli nella replicazione del nostro DNA causano rotture e mutazioni che sono legate sia al cancro che all’invecchiamento.
La ricerca nel laboratorio di Gonzalo ha rivelato che lo stress di replicazione è una causa fondamentale dell’accumulo di danni al DNA sottostante che si trova nelle cellule di pazienti affetti da HGPS. Lo stress di replica si verifica quando la macchina che replica il DNA incontra ostacoli lungo il percorso che impediscono alla replica di bloccarsi fino a quando l’ostacolo non viene rimosso.
Normalmente, le nostre cellule hanno messo in atto una serie di strategie per affrontare questi ostacoli e quindi continuare con successo con la replicazione del DNA. Nel caso delle persone con HGPS, tuttavia, Gonzalo ha scoperto che la progenina fa vacillare queste strategie. Lo stress della replicazione può far deragliare la capacità di riproduzione di una cellula.
Gonzalo e il suo team hanno scoperto due nuovi meccanismi con cui la progerina causa danni. In primo luogo, la progerina induce lo stallo del meccanismo di replicazione e allo stesso tempo impedisce la corretta protezione del DNA appena replicato. Ciò comporta che il DNA venga predato da nucleasi, che degradano il DNA appena sintetizzato con la conseguente perdita di materiale genetico.
I ricercatori hanno anche trovato un altro modo in cui la progenina causa la tossicità cellulare.
Gli scienziati sanno che il danno al DNA e lo stress di replicazione non solo sono alla base dell’instabilità genomica che guida l’invecchiamento e il cancro, ma anche che contribuiscono ad attivare risposte infiammatorie.
“Quando i frammenti di DNA fuoriescono dal nucleo nel citoplasma, la cellula riconosce quel materiale come qualcosa di estraneo“, ha spiegato Gonzalo. “Questo attiva una serie di risposte immunitarie, in particolare una cascata di segnalazione nota come risposta all’interferone viene attivata quando la cellula pensa di avvertire un’infezione virale o batterica che deve essere combattuta.
“Abbiamo scoperto che questo accade nelle cellule di progeria e contribuisce al declino cellulare”.
Dopo aver dimostrato che la progerina stimola lo stress di replicazione e la degradazione mediata da nucleasi del DNA appena replicato e che attiva una via disegnale dell’ interferone, il team vuole trovare la strada per invertire questi problemi. I ricercatori hanno scoperto che quando utilizzavano composti, tra cui la vitamina D, per ridurre lo stress di replicazione e la risposta all’interferone , la forma cellulare migliorava.
“Quando blocchiamo questo percorso con la vitamina D, le cellule ringiovaniscono”, ha detto Gonzalo. “La risposta immunitaria viene attivata dalla progerina e poi viene ridotta dalla vitamina D. Abbiamo visto che la vitamina D riduce significativamente la tossicità della progestinina nelle cellule dei bambini HGPS“.
Gonzalo spera che la sua ricerca non solo aiuti nello sviluppo di nuove terapie per coloro che hanno HGPS, ma che spiegherà anche molti dei processi che stanno alla base del normale invecchiamento umano.
Fonte: Cell Reports
