Si stima che 10 milioni di persone in tutto il mondo vivano con la malattia di Parkinson – una malattia neurodegenerativa incurabile che porta ad una crescente perdita del controllo motorio.
Se potessimo sbirciare nel cervello di questi pazienti, vedremmo due segni distintivi della malattia. In primo luogo, vedremmo un die-off delle cellule cerebrali che producono una sostanza chimica chiamata dopamina e vedremmo anche gruppi proteici chiamati corpi di Lewy all’interno dei neuroni.
Corinne Lasmézas, Professore nel campus della Florida dello Scripps Research Institute (TSRI), ritiene che la chiave per trattare il Parkinson sia studiare i possibili legami tra questi due fenomeni.
Ora il suo gruppo ha scoperto una connessione tra la morte neuronale e corpi di Lewy. La ricerca, pubblicata di recente negli Atti della rivista National Academy of Sciences, offre una spiegazione del perché i neuroni muoiono nel morrvo di Parkinson.
“Questo studio identifica il legame mancante tra i corpi di Lewy e il tipo di danno che è stato osservato nei neuroni colpiti dal morbo di Parkinson“, afferma Lasmézas, autore senior dello studio. “Il morbo di Parkinson è un disturbo dei mitocondri e abbiamo scoperto come i corpi di Lewy rilasciano un prodotto di decomposizione parziale che ha un alto trofismo per i mitocondri e distrugge la loro capacità di produrre energia “.
La proteina tossica viaggia verso i mitocondri per fare danni
I corpi di Lewy sono stati descritti un secolo fa, ma è stato nel 1997 che gli scienziati hanno scoperto che erano fatti di ciuffi di una proteina malripiegata chiamata α-sinucleina. Quando non è ripiegata in modo errato, si ritiene che la α-sinucleina svolga funzioni correlate alla trasmissione di segnali tra neuroni.
La ricerca di Lasmézas si concentra sui disturbi neurologici causati da proteine misfolded, come l’Alzheimer, il Parkinson, le malattie da prioni, la demenza frontotemporale e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA, malattia di Lou Gehrig). La ricercatrice utilizza modelli di laboratorio, comprese colture cellulari e topi, per studiare queste malattie.
( Vedi anche:Parkinson: bassi livelli proteici nel liquido cerebrospinale collegati a difficoltà di postura).
Nell’attuale studio, Lasmézas e il suo team hanno esaminato le colture cellulari di neuroni che sono stati indotti ad accumulare fibrille fatte di α-sinucleina malriposta, mimando corpi di Lewy in pazienti con Parkinson. Hanno scoperto che quando le fibrille di α-sinucleina sono scomposte, spesso creano un gruppo di proteine più piccolo, che i rkcercatori chiamano pα-syn * (pronunciato “P-alfa-syn-star”).
“A volte le cellule nervose possono degradare efficientemente le fibrille α-sinucleina, ma se vengono sopraffatte, la degradazione può essere incompleta“, spiega la ricercatrice. “E si scopre che il risultato di quella degradazione parziale, pα-syn *, è tossico“.
Diego Grassi, un ricercatore del laboratorio di Lasmézas, ha fatto questa scoperta etichettando il pα-syn * con un anticorpo in modo da poterlo seguire per tutta la cellula dopo la sua creazione. Ha osservato che pα-syn * viaggiava e si attaccava ai mitocondri. Ulteriori indagini hanno rivelato che una volta che il pα-syn * si è attaccato, i mitocondri hanno cominciato a scomparire. Questi mitocondri frammentati perdono la loro capacità di trasportare un segnale elettrochimico e produrre energia.
I ricercatori hanno eseguito un’analisi di campioni di topo e cervello umano e hanno confermato l’esistenza di pα-syn * nei neuroni produttori di dopamina.
“I corpi di Lewy sono grandi aggregati e sono seduti nella cellula, ma non entrano in contatto diretto con i mitocondri come fa pα-syn *”, spiega Lasmézas. “Con la scoperta di Diego, abbiamo stabilito una connessione diretta tra la proteina α-sinucleina e gli effetti a valle che si osservano quando le cellule cerebrali vengono danneggiate nel Parkinson“.
Lasmézas progetta di continuare a studiare la connessione tra le proteine misfolded e la distruzione dei mitocondri nei neuroni. “Quello che abbiamo trovato potrebbe non essere l’unico meccanismo di tossicità, ma sappiamo che è importante”, dice. “Questo lavoro riguarda l’identificazione della provenienza di pα-syn * e della sua attività nei mitocondri, ma c’è ovviamente, meccanicamente, molto che ancora non conosciamo”.
Queste scoperte hanno anche implicazioni nella progettazione di trattamenti per il Parkinson, considerando che alcuni farmaci attualmente in fase di sviluppo sono focalizzati sull’eliminazione di fibrille più grandi che costituiscono i corpi di Lewy.
“È importante essere consapevoli che quando i corpi di Lewy vengono abbattuti, queste sostanze tossiche possono essere create“, dice Lasmézas. Inoltre, aggiunge che la scoperta di pα-syn * come componente importante del processo patologico indica un nuovo obiettivo per la creazione di farmaci che rallentano la progressione della malattia.
Fonte: PNAS
