Immagine: la colorazione fluorescente mostra come gli inibitori di PARP e CDK12 si combinano per infliggere un colpo letale al sarcoma di Ewing. Nella riga superiore, il verde rappresenta le posizioni del danno al DNA subito dalle cellule del sarcoma di Ewing. Nella riga inferiore, il rosso rappresenta l’attività di riparazione del DNA. Insieme, gli inibitori di PARP e CDK12 portano alla morte delle cellule del sarcoma di Ewing.
I ricercatori del Dana-Farber / Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Il Center, hanno scoperto che gli inibitori CDK12 attaccano in modo particolarmente letale il Sarcoma di Ewing, un tumore raro che colpisce tipicamente bambini e giovani adulti.
Attraverso lo screening di una classe di composti farmacologici di recente sviluppo, il team ha dimostrato che i cosiddetti “inibitori CDK” sono in grado di bloccare le proteine CDK7 / 12/13, in centinaia di diverse linee cellulari tumorali umane.
( Vedi anche: Scoperti nuovi promettenti composti per il trattamento del Sarcoma di Ewing).
“Nessuno ha precedentemente considerato l’inibizione di CDK12 come una strategia per combattere il sarcoma di Ewing”, afferma Kimberly Stegmaier, autore senior dell’articolo che descrive i risultati dello studio.
Nel 2014 Nathaneal Gray, è stato coautore del nuovo articolo e il suo team è stato il primo a sviluppare gli inibitori di CDK.
“Ora, nei topi, abbiamo dimostrato che le cellule del sarcoma di Ewing muoiono se CDK12 viene eliminato geneticamente o chimicamente“, afferma Stegmaier. Inoltre, il suo team ha scoperto che l’inibizione di CDK12 può essere combinata con un altro farmaco, chiamato inibitore di PARP.
La rivelazione che l’inibizione di CDK12 può uccidere le cellule del sarcoma di Ewing porta un’ondata di speranza nel campo dell’oncologia pediatrica che è impegnata da tempo nella ricerca di nuovi farmaci contro i tumori infantili.
“Nei tumori pediatrici spesso sono presenti anormalità nei geni che codificano per fattori di trascrizione, proteine che si legano alle sequenze di DNA per attivare o reprimere l’espressione genica“, afferma Stegmaier, che co-Dirige il programma di neoplasia ematologica pediatrica presso il Dana-Farber / Boston Children’s ed è un membro del programma sul cancro del Broad Institute.
Una visione molecolare del sarcoma di Ewing
Nel sarcoma di Ewing, il secondo tumore osseo più comune nei bambini e negli adolescenti, un errore che coinvolge due geni causa la fusione anormale di un fattore di trascrizione chiamato EWS / FLI. Una volta prodotto, EWS / FLI scatena il caos attivando i geni che dovrebbero rimanere spenti e allo stesso tempo disattivando i geni che dovrebbero essere attivi.
I ricercatori sul cancro chiamano EWS / FLI un “fattore pionieristico” per la sua capacità di attivare geni che non sarebbero altrimenti espressi.
“Nel sarcoma di Ewing e in altri tumori che coinvolgono fattori di trascrizione ‘onco-proteine’ come EWS / FLI, i fattori di trascrizione mutati guidano il comportamento anormale delle cellule e la crescita del tumore”, spiega Stegmaier. “EWS / FLI finora non è stato preso di mira dalla chimica farmaceutica convenzionale”.
Ma ora, Stegmaier e il suo team potrebbero aver trovato una soluzione alternativa per disarmare le cellule tumorali che esprimono EWS / FLI tramite l’enzima CDK12, facile bersaglio. Dopo che il loro ampio screening farmacologico ha rivelato un potenziale legame tra l’inibizione di CDK12 e il sarcoma di Ewing, il team ha cercato di capire il perché.
“CDK12 è noto per essere importante per la regolazione genica, quindi ci siamo chiesti perché la proteina di fusione EWS / FLI può generare sensibilità agli inibitori CDK12”, afferma Stegmaier.
Arrivare alla radice del ruolo di CDK12
In un modello murino, il team ha dimostrato che gli inibitori del CDK12 rallentano notevolmente la crescita del tumore ed estendono i tassi di sopravvivenza dei topi con i tumori del sarcoma di Ewing.
Cercando nella letteratura scientifica, il team ha scoperto che altri ricercatori sul cancro avevano documentato un legame tra CDK12 e tumore ovarico. I tumori ovarici con una mutazione genetica inattivante la proteina CDK12 sono squisitamente sensibili ai farmaci approvati dalla FDA chiamati inibitori PARP, che bloccano l’attività delle proteine PARP coinvolte nella riparazione del danno al DNA e in altri processi cellulari.
Il team di Stegmaier, guidato da Amanda Balboni Iniguez, postdottoranda, ha ipotizzato che l’inibizione di CDK12 nel sarcoma di Ewing potesse avere un beneficio clinico doppio: rallentare la crescita delle cellule di Ewing e ucciderle grazie agli inibitori di PARP.
Un nuovo cocktail di farmaci per il sarcoma di Ewing?
“Quando abbiamo combinato gli inibitori CDK12 e PARP nelle cellule di sarcoma di Ewing in una Piastra per la coltura e nei modelli murini del sarcoma di Ewing, abbiamo osservato un drastico effetto”, dice Stegmaier. “Abbiamo scoperto che gli inibitori CDK12 reprimono i geni importanti per la regolazione del danno al DNA nelle cellule di sarcoma di Ewing e quindi queste cellule del sarcoma Ewing Ewing diventano molto sensibili agli inibitori di PARP”.
Inoltre, la combinazione di farmaci inibitori CDK12 e PARP non ha avuto effetti tossici sul midollo osseo dei topi. Al contrario, gli inibitori di PARP somministrati in combinazione con la chemioterapia hanno già dimostrato di creare una grande quantità di tossicità del midollo osseo nell’uomo.
Dati questi risultati sperimentali, Stegmaier è entusiasta di poter, in futuro, testare la combinazione di inibitori CDK12 e PARP negli studi clinici.
“L’inibitori di PARP sono già stati approvati dalla FDA per l’uso in alcuni tumori e gli inibitori di CDK12 e di altre proteine CDK sono in fase iniziale di test clinici”, afferma Stegmaier. “Se saranno dimostrati sicuri negli adulti, spero di estendere i test ai bambini con il sarcoma di Ewing”.
Fonte: Boston Children Hospital
