Immagine: forme proteiche hnRNPA2 in goccioline liquide in una provetta, osservate al microscopio ottico.
Per la prima volta, i ricercatori hanno descritto i cambiamenti a livello atomico in una famiglia di proteine legate alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), un gruppo di disturbi cerebrali noti come demenza frontotemporale e malattie degenerative di muscoli e ossa.
La ricerca è stata pubblicata in Molecular Cell.
“L’obiettivo a lungo termine della ricerca è quello di indirizzare il percorso cellulare appena individuato con un farmaco o un’altra terapia per prevenire queste malattie”, ha detto l’autore senior dello studio, Nicolas Fawzi della Brown University. “Non esiste attualmente alcuna terapia o cura per la SLA e la demenza frontotemporale. Stiamo perseguendo nuove ipotesi per combattere queste malattie”.
Molte proteine collegate a queste malattie contengono domini o pezzi di “bassa complessità”. Rispetto alle proteine meglio comprese di una cellula, ordinate e statiche nella struttura, i domini a bassa complessità sono instabili e disordinati. Invece di una forma rigida, questi pezzi di proteine sono flessibili e galleggiano all’interno delle cellule fino a quando non vengono spinte all’azione.
( Vedi anche:SLA: scoperto un farmaco che stabilizza la progressione e allevia i sintomi).
Nelle situazioni non di malattia, i domini a bassa complessità aiutano le proteine a svolgere funzioni sane, compreso l’assemblaggio in goccioline simili a liquidi, dove avvengono importanti processi cellulari, come l’elaborazione dell’RNA.
Quando i domini di bassa complessità vanno male, come nella malattia, si trasformano in nodi intrattabili che si accumulano.” In alcuni tumori, domini a bassa complessità sono attaccati impropriamente ad altre proteine che possono quindi formare in modo errato goccioline in posizioni cellulari, portando a un’espressione errata di geni”, ha spiegato Fawzi.
“Stiamo cercando di capire perché queste proteine cambiano comportamento e si aggregano e come possiamo interrompere questi processi”, ha affermato il ricercatore.
Nello studio, i ricercatori descrivono le interazioni fisiche microscopiche e i cambiamenti chimici delle proteine associate a diverse funzioni cellulari, comprese le forme di malattia e come le cellule ancora sane potrebbero provare a temperare questi processi.
“Dimostriamo come piccoli cambiamenti chimici – che coinvolgono solo pochi atomi – portano a grandi cambiamenti nell’assemblaggio e nell’aggregazione delle proteine associate alla malattia”, ha detto Fawzi. “Queste interazioni sono più dinamiche e meno specifiche di quanto si pensasse in precedenza: una molecola non prende una sola forma e si lega a una forma, ma una molecola è flessibile e interagisce in modi flessibili”.
Le cellule dividono la loro funzione all’interno di strutture cellulari distinte chiamate organelli, che tradizionalmente si pensa siano racchiuse da membrane. I ricercatori hanno studiato una proteina, chiamata hnRNPA2, che è mutata nella sclerosi laterale amiotrofica. La proteina si accumula in organelli senza membrana, dove può usare il suo dominio a bassa complessità per formare grumi. Fino alla pubblicazione di questo studio, non erano noti molti dettagli meccanici su come funziona il dominio a bassa complessità di hnRNPA2 e su come esso si trasformasse in aggregati nella malattia.
Utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR), le simulazioni al computer e la microscopia, i ricercatori hanno mostrato come nella metilazione dell’arginina, una modifica funzionale comune a una grande famiglia di proteine con domini di bassa complessità, hanno alterato la formazione delle goccioline liquide convertendole in stati solidi nella malattia.
“Questi risultati spiegano diversi filoni di ricerca condotti negli ultimi 20 anni sul ruolo delle proteine della famiglia hnRNP nella funzione neuronale e nella neurodegenerazione”, ha detto Fawzi che è un assistente Professore nel Dipartimento di Farmacologia Molecolare, Fisiologia e Biotecnologie.
In precedenza, Fawzi e colleghi avevano descrivtto la struttura e la biofisica di una proteina correlata e in che modo i difetti genetici associati alla SLA interferivano con la funzione e il comportamento di un altro membro della famiglia proteica, causandone l’aggregazione. Uno studio separato ha rivelato un possibile mezzo per prevenire la formazione di questi blocchi.
“Poiché questi domini a bassa complessità sono troppo flessibili per essere direttamente presi di mira da farmaci standard, scoprire come le cellule li utilizzano e domarli, è una potenziale strada per fermare il loro assemblaggio indesiderato nella sclerosi laterale amiotrofica”, dice Fawzi.
Le sovvenzioni dall’Istituto Nazionale di Scienze Mediche Generali, Associazione SLA e Judith e Jean Pape Adams Charitable Foundation, hanno finanziato questo ultimo studio.
L’autrice principale dello studio è la neolaureata Brown Veronica H. Ryan. Altri autori includono Charlene V. Chabata, Rute Silva, Alexander E. Conicella, Joshua Amaya e Kathleen A. Burke della Brown University, Gregory L. Dignon, Gül H. Zerze e Jeetain Mittal della Lehigh University.
Fonte: Brown University
