Immagine: cellula tumorale portatrice della fusione genica FGFR3-TACC3.
I ricercatori della Columbia University di New York, guidati da Antonio Iavarone, hanno scoperto il meccanismo che alimenta tutti i tipi di cancro, favorendone la crescita e la proliferazione.
Il risultato dello studio è stato pubblicato dalla prestigiosa rivista Nature Communication.
Tra gli autori della scoperta ci sono molti italiani: Anna Lasorella, Angelica Castano della Columbia, Stefano Pagnotta e Luciano Garofano e Luigi Cerulo e Michele Ceccarelli dell’Istituto Biogem di Ariano Irpino.
( Vedi anche:La nanomedicina inibisce nei topi la progressione del cancro del pancreas).
I ricercatori hanno indentificato il meccanismo innescato da un’importante fusione di due geni, FGFR3 e TACC3, che causa alcuni tumori umani tra cui il glioblastoma, il più aggressivo e letale dei tumori al cervello. L’ elemento importante di questo meccanismo è l’ aumento del numero e dell’ attività dei mitocondri, organelli presenti all’interno della cellula che producono energia. Ne deriva una maggiore disponibilità di energia per il moltiplicarsi e diffondersi incontrollato delle cellule tumorali.
Secondo gli scienziati, l’utilizzo di farmaci che interferiscono con la capacità dei mitocondri di produrre energia, potrebbe pavorire il trattamento personalizzato dei tumori sostenuti dalla fusione genica FGFR3-TACC3.
Già nel 2012, in uno studio pubblicato dalla rivista Science, i ricercatori avevano scoperto la fusione di FGFR3 e TACC3 come causa del 3% dei casi di glioblastoma, un tumore maligno del cervello che colpisce individui di tutte le età, inclusi i bambini.
Purtroppo la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia, non sono ancora in grado di curare questo tipo di cancro che uccide la maggior parte dei pazienti in meno di due anni.
«FGFR3-TACC3 è probabilmente la più’ frequente fusione genica descritta finora nel cancro”, spiega Antonio Iavarone che è co-leader dello studio. ” Con questa ricerca siamo finalmente riusciti a capire come FGFR3-TACC3 induce e perpetua i tumori maligni e possiamo sfruttare i nuovi obiettivi terapeutici in una cura sempre più personalizzata del cancro».
Lo studio descrive una complessa cascata di eventi scatenati dalla presenza della fusione genica che causano l’aumento dell’ attività’ mitocondriale. Attraverso numerose analisi, gli scienziati hanno scoperto che FGFR3-TACC3 attiva una proteina chiamata PIN4. Dopo l’attivazione, PIN4 raggiunge altri piccoli organelli cellulari, i perossisomi, che normalmente metabolizzano grassi e producono carburante per l’attività mitocondriale. Infatti, il numero di perossisomi aumenta di 4-5 volte dopo l’attivazione di PIN4 da parte di FGFR3-TACC3, cosi come aumenta la loro attività metabolica causando l’accumulo nella cellula di sostanze ossidanti. Queste sostanze stimolano la produzione di PGC1-alfa, il fattore fondamentale per il metabolismo mitocondriale, che quindi diventa libero di stimolare in maniera non coordinata l’attività’ dei mitocondri e la produzione di energia.
“Il nostro studio fornisce la prima evidenza che geni-chiave dello sviluppo tumorale causano direttamente una iperattività mitocondriale”, spiega la Prof.ssa Anna Lasorella, co-leader dello studio. Questo lavoro individua anche per la prima volta il coinvolgimento dei perossisomi nell’evoluzione tumorale e ci suggerisce come poter incidere sulle fonti energetiche cellulari per colpire il tumore. Infatti, in esperimenti su cellule tumorali in coltura ed in modelli animali di glioblastoma generati da FGFR3-TACC3, il trattamento con gli inibitori del metabolismo mitocondriale ha interrotto la produzione di energia e fermato la crescita tumorale».
Farmaci che inibiscono l’attività mitocondriale e quella enzimatica di FGFR3-TACC3 potrebbero risultare utile nel trattamento dei tumori che contengono FGFR3-TACC3. In studi precedenti i ricercatori della Columbia University avevano dimostrato che i farmaci che bloccano direttamente l’attività enzimatica della fusione genica – i “farmaci-bersaglio” o “targeted drugs” – causavano un aumento della sopravvivenza di topi affetti da glioblastoma.
” Tuttavia, con il tempo il tumore diventa resistente a questi farmaci e progredisce. Noi ipotizziamo che si possa prevenire resistenza e recidiva tumorale attraverso una simultanea inibizione del metabolismo mitocondriale e di FGFR3-TACC3. Stiamo testando questa nuova ipotesi nei nostri laboratori della Columbia University».
