Immagine: cellule tumorali pancreatiche, al microscopio. Credit: U.niversity of Cincinnati.
Un trattamento mirato potrebbe prevenire la diffusione del cancro del pancreas, secondo un nuovo studio.
I ricercatori della University of Cincinnati (UC), College of Medicine, hanno dimostrato che il trattamento potrebbe favorire i pazienti con alcuni tumori pancreatici prevenendo la diffusione del cancro e proteggendo il loro cuore dai danni – una conseguenza diretta di questo tipo di cancro.
Livelli più elevati di serotonina, tra le altre secrezioni tumorali, possono causare lesioni alle valvole cardiache nel tempo, portando a compromissione cardiaca – una condizione nota come malattia carcinoide cardiaca – in questi pazienti.
( Vedi anche:Un enzima blocca la progressione del cancro del pancreas).
I risultati dello studio, riportati nel numero di novembre 2017 di Molecular Cancer Therapeutics, potrebbero portare a un nuovo trattamento mirato per i pazienti e prevenire l’insorgenza di ulteriori complicazioni del cancro.
“I tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero pancreatico, pNET o tumori neuroectodermici primitivi, tumori delle cellule insulari, un tumore raro del pancreas che nasce da un tipo di cellula chiamata cellula insulare del pancreas, sono tumori che si formano dalla crescita anormale delle cellule neuroendocrine nel pancreas”, dice l’autrice principale Hala Elnakat Thomas, ricercatrice universitaria nella divisione di Ematologia e Oncologia, Dipartimento di Medicina Interna e membro del Cincinnati Cancer Consortium e UC Cancer Institute’s Pancreatic Cancer Center. “La maggior parte dei pNET del pancreas è funzionale, nel senso che producono ormoni. La sovrapproduzione di alcuni ormoni si traduce in una serie di sintomi denominati malattia da carcinoide, che possono avere un impatto sulla qualità della vita dei pazienti se non gestiti in modo appropriato.”
Mutazioni in giocatori chiave del percorso mTOR, un percorso molecolare presente e attivo in diversi tipi di cancro, sono state identificate nei pNET.
“L’inibizione della segnalazione mTOR usando Everolimus, una terapia mirata, nota come Rapalog, una terapia antitumorale di precisione basata sulla rapamicina analogica (rapalog) è stata approvata dalla FDA. Rapalog inibisce la proteina mTOR impedendole di attivare alcuni segnali”, dicela ricercatrice. “Tuttavia, i pazienti alla fine sperimentano la progressione del cancro nonostante questo trattamento, evidenziando la necessità di terapie aggiuntive. In questo studio, ci siamo concentrati sui NET del pancreas (pNET) o tumori neuroectodermici primitivi e pensavamo che il trattamento di questi tumori con terapia rapalog e con un inibitore della chinasi mTOR (mTORKi), avrebbe potuto superare una serie di meccanismi di resistenza nei tumori e ritardare la malattia carcinoide cardiaca”.
Il team di ricerca di Elnakat Thomas’, tra cui Jack Rubinstein, membro dell’ Heart, Lung and Vascular Institute e Professore associato alla UC College of Medicine, ha eseguito studi preclinici utilizzando cellule pNET umane iniettate in modelli animal, per determinare la progressione del tumore e la funzione cardiaca quando la progressione del cancro è già avviata.
“I nostri risultati hanno dimostrato che nella maggior parte dei pNET che progrediscono nonostante la terapia con Rapalog, è possibile ridurre la progressione della malattia quando si passa invece a un mTORKi, un inibitore della chinasi mTOR (mTORKi), come CC-223, che può superare un numero di meccanismi di resistenza nei tumori e ritardare la malattia carcinoide cardiaca “, dice Elnakat Thomas. “mTORKi può anche portare ad un ulteriore beneficio cardiaco diminuendo la fibrosi valvolare (danno) rispetto al placebo o al solo rapalog. Gli mTORKi inibiscono anche mTOR ma lo fanno diversamente da rapalog e sono inibitori più potenti dei segnali, quindi l’inibizione è più completa. Questi dati giustificano ulteriori test sul beneficio cardioprotettivo a lungo termine di mTORKi in pazienti con tumore neuroendocrino inclini alla sindrome carcinoide.
Abstract:
” L’inibizione della segnalazione mTOR utilizzando rapalog everolimus è una terapia mirata approvata dalla FDA per i pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici e polmonari (NET). Tuttavia, alla fine i tumori progrediscono nonostante il trattamento, evidenziando la necessità di terapie aggiuntive. Ci siamo concentrati sui NET del pancreas (pNET) e abbiamo pensato che il trattamento di questi tumori dopo la progressione nonostante la terapia rapalog, con un inibitore della chinasi mTOR (mTORKi), come CC-223, potesse superare un numero di meccanismi di resistenza nei tumori e ritardare la malattia carcinoide cardiaca. Abbiamo eseguito studi preclinici utilizzando cellule di pNET umane in vitro e le abbiamo iniettate per via sottocutanea o ortotopica per determinare la progressione del tumore e la funzione cardiaca nei topi trattati con la sola rapamicina o con CC-223, dopo la progressione. Analisi dettagliate di segnalazione e di sequenziamento dell’RNA sono state eseguite su tumori che erano sensibili o progrediti dopo trattamento mTOR. Circa il 57% dei topi portatori di tumori pNET che erano progrediti durante la terapia con rapalog hanno mostrato una significativa riduzione del volume del tumore dopo il passaggio a CC-223. Inoltre, i topi trattati con mTORKi hanno mostrato una diminuzione della dilatazione cardiaca e ispessimento delle valvole cardiache, rispetto a quelli trattati con placebo o rapamicina da soli. In conclusione, nella maggior parte dei pNET che progrediscono nonostante il trattanmento con rapalog, è possibile ridurre la progressione della malattia usando un mTORKi, come CC-223. Inoltre, CC-223 ha avuto un ulteriore beneficio cardiaco transitorio sulla fibrosi valvolare rispetto ai topi trattati con placebo o rapalog. Questi risultati forniscono il razionale preclinico per sviluppare ulteriormente mTORKi clinicamente per i tumori che progrediscono con la terapia rapalog e per testare ulteriormente il loro beneficio cardioprotettivo a lungo termine in quei pazienti NET inclini alla sindrome carcinoide.
