Immagine: in organoidi cerebrali generati da cellule staminali di pazienti con schizofrenia, (immagine a destra), la rottura degli strati di cellule staminali (rosso) che circondano i ventricoli era evidente già da due settimane nello sviluppo degli organoidi – grosso modo paragonabile al primo trimestre di gravidanza. La formazione dei neuroni (verde) è chiaramente compromessa rispetto alla figura di controllo. Credito: M. Stachowiak
I sintomi della schizofrenia di solito compaiono nell’adolescenza o nella giovane età adulta, ma una nuova ricerca rivela che questa malattia cerebrale probabilmente inizia molto presto nello sviluppo, verso la fine del primo trimestre di gravidanza. Il risultato dello studio offre una nuova comprensione di questa malattia devastante ed ha il potenziale per lo sviluppo di nuove possibilità di trattamento in utero.
La ricerca è stata pubblicata oggi in Translational Psychiatry da scienziati della Jacobs School of Medicine e Scienze biomediche presso l’Università di Buffalo e altre istituzioni.
“Le nostre scoperte forniscono una prova evidente che la schizofrenia inizia presto nello sviluppo fetale”, ha detto Michal K. Stachowiak, autore principale dello studio e Professore nel Dipartimento di Patologia e Scienze Anatomiche della UB. “Questa malattia è stata erroneamente definita per 4.000 anni”, ha detto il ricercatore, riferendosi alla prima volta che una malattia ritenuta schizofrenia è stata descritta nel testo medico egiziano del 1550 aC, Il papiro di Ebers.
“Dopo secoli di orrendi trattamenti, compreso il carcere per i pazienti e dopo che è stata caratterizzata come una malattia dello spirito o dei valori morali o causata da cattiva influenza dei genitori (un concetto che è apparso nei libri di testo psichiatrici fino al 1975), finalmente ora abbiamo prove che la schizofrenia è un disturbo che deriva da una alterazione fondamentale nella formazione e nella struttura del cervello”, ha detto Stachowiak.
La ricerca si basa su precedenti lavori di Stachowiak e dei suoi colleghi che dimostrano che anche se centinaia di diverse mutazioni genetiche possono essere responsabili della schizofrenia in diversi pazienti, esse convergono tutte in un unico percorso genomico difettoso chiamato ” Integrative nuclear FGFR1 signaling (INFS)”, che i ricercatori della UB hanno riferito all’inizio di quest’anno. Ma quando e come si è verificata la disregolazione di questo percorso e in che modo influenza lo sviluppo del cervello, è ancora sconosciuto.
“Mini-cervelli” in crescita
Per scoprirlo, Stachowiak e collega e consorte, Ewa Stachowiak, Assistente Prof.ssa di patologia e scienze anatomiche, hanno adattato e cresciuto in vitro strutture cerebrali in miniatura chiamate organoidi cerebrali. “L’obiettivo era, in un certo senso, ricapitolare tappe importanti nella formazione del cervello che si svolgono nell’utero”, ha detto Stachowiak.
Le strutture del mini-cervello sono state riprogrammate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) utilizzando cellule cutanee rimosse da tre controlli e quattro pazienti con schizofrenia, come descritto in precedenti pubblicazioni dai ricercatori della UB e Kristen J. Brennand della Icahn School of Medicine del Monte Sinai.
“Nell’embrione in via di sviluppo”, spiega Stachowiak, ” le cellule superficiali sviluppano tessuti e organi come la pelle e le strutture cerebrali. Noi abbiamo imitato questo processo in laboratorio con cellule staminali, focalizzandoci nello specifico, sullo sviluppo degli organoidi cerebrali che assomigliano al cervello umano in via di sviluppo, nelle sue prime fasi di crescita”. L’approccio della UB modifica un protocollo recentemente sviluppato per lo sviluppo di strutture cerebrali precoci in vitro.
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Per alcune settimane, i ricercatori hanno alimentato con nutrienti, il glucosio, gli acidi e i fattori di crescita, delle cellule staminali che hanno consentito lo sviluppo e la formazione dei cosiddetti corpi embrioidi, che contengono il primo stadio riconoscibile in cui i tessuti iniziano a differenziarsi. Con l’aggiunta di nuovi mezzi di composizione, sostanze nutritive e fattori di crescita, questi organoidi sono diventati abbastanza grandi per sviluppare infine, il tessuto dal quale si forma il cervello, chiamato neuroectoderma.
Dopo essere state rimosse, posizionate su un substrato diverso e fornite di altre sostanze chimiche e nutrienti, queste cellule neuroectoderma sono cresciute in condizioni cinetiche (in continuo movimento), sviluppandosi infine in organoidi o mini-cervello, contenenti ventricoli cerebrali, una corteccia e una regione simile al tronco cerebrale.
Individuazione di malformazioni nella corteccia
“In questa fase, abbiamo scoperto malformazioni critiche nella corteccia dei mini-cervelli formati dalle iPSC dei pazienti con schizofrenia”, ha detto Stachowiak. “Ciò ha avuto senso”, ha aggiunto il ricercatore, ” dal momento che prove crescenti hanno recentemente collegato la schizofrenia al funzionamento anormale della corteccia, la più grande parte del cervello, che è responsabile di funzioni critiche come la memoria, l’attenzione, la cognizione, il linguaggio e la coscienza”.
I ricercatori hanno scoperto che alcuni tipi di cellule progenitrici neurali (che in seguito diventano neuroni) erano anormalmente distribuiti nella corteccia dei mini-cervelli sviluppati dai pazienti. “E mentre i neuroni in via di maturazione erano abbondanti nelle regioni al di fuori della corteccia, erano pochi nella corteccia stessa”, ha spiegato Stachowiak.
“La nostra ricerca mostra che la malattia inizia probabilmente durante il primo trimestre di gravidanza e coinvolge le divisioni cellulari accelerate, la migrazione eccessiva e la differenziazione prematura delle cellule neuroectodermiche in neuroni“, ha continuato il ricercatore. “I neuroni che collegano diverse regioni della corteccia, i cosiddetti interneuroni, si dirigono erroneamente nella corteccia, causando il collegamento errato delle regioni corticali, come in un computer cablato in modo improprio.
“Ora possiamo affermare che la schizofrenia è un disturbo derivato da una costruzione difettosa del cervello che si verifica all’inizio dello sviluppo, corrispondente al primo trimestre di gravidanza e che coinvolge specifiche malformazioni dei circuiti neuronali nella corteccia“, ha detto Stachowiak. Gli esperimenti indicano la disregolazione del meccanismo INFS come fattore scatenante per la decostruzione delle reti di geni nelle cellule cerebrali in via di sviluppo di individui che svilupperanno successivamente la malattia”.
“Il prossimo passo è studiare come indirizzare il percorso INFS e persino altri percorsi che interagiscono con INFS usando farmaci o integratori alimentari che potrebbero impedire la disregolazione”, ha continuato il ricercatore, sottolineando che questo tipo di integrazione è stato efficace nei disturbi come la spina bifida.
“Stiamo lavorando per combinare la ricerca sull’ organoide con dispositivi nanofotonici intelligenti per sviluppare una nuova generazione di interfacce cervello-macchina”, ha spiegato Stachowiak. “Con questa tecnologia, si potrebbe controllare e correggere lo sviluppo delle cellule nel tessuto complesso del cervello in via di sviluppo. Un passo importante verso lo sviluppo di tali tecnologie sarà testarle in organoidi cerebrali o mini-cervelli per vedere se possono effettivamente dirigere e modificare il cervello in via di sviluppo, in tempo reale”.
Fonte: Translational Psychiatry
