Un team di ricercatori della Harvard TH Chan School of Public Health ha fatto luce su un giocatore critico nel metabolismo del colesterolo chiamato Nrf1 che agisce come un guardiano molecolare nelle cellule per aiutare a mantenere i livelli di colesterolo entro un intervallo ristretto e sicuro. Nrf1, è in grado di rilevare e reagire al colesterolo in eccesso e potrebbe rappresentare un potenziale nuovo bersaglio terapeutico in una moltitudine di malattie in cui il metabolismo del colesterolo viene interrotto.
Lo studio è stato pubblicato online il 16 novembre 2017 in Cell.
“Abbiamo scoperto un aspetto chiave mancante nella nostra comprensione di come le cellule possano controllare precisamente i loro livelli di colesterolo “, ha detto l’autore senior Gökhan S. Hotamisligil, Professore di genetica e metabolismo e capo del Sabri Ülker Center for Nutrient, Genetic e ricerca metabolica alla Harvard Chan School. “Quel pezzo fa parte di uno yin-yang molecolare che è fondamentale per mantenere i livelli di colesterolo nel giusto equilibrio e garantire una corretta funzione cellulare”.
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È stato accettato da decenni che il colesterolo alto nel sangue può porre le basi per malattie cardiovascolari e altri problemi di salute significativi. Ma il colesterolo elevato è ancora più pericoloso a livello cellulare, portando a tossicità, infiammazione e, infine, morte cellulare. “La cellula deve difendersi da qualsiasi aumento di colesterolo – non può tollerare livelli troppo alti o troppo bassi”, ha detto Hotamisligil. Mentre ci sono ben noti fattori cellulari che inviano e ricevono segnali quando il colesterolo è scarsamente disponibile (orchestrati da una proteina chiamata SREBP2), non è chiaro come le cellule gestiscono alcuni aspetti cruciali del problema inverso di troppo colesterolo.
Per esplorare i meccanismi che difendono le cellule dal colesterolo, il primo autore Scott Widenmaier, ricercatore nel Dipartimento di Malattie Genetiche e Complesse al Sabri Ülker Center e colleghi, hanno focalizzato la loro attenzione su un’area della cellula conosciuta come il reticolo endoplasmatico o ER, che è circondato da una membrana notoriamente a basso contenuto di colesterolo, in realtà inferiore a qualsiasi altra membrana cellulare. “Questo sarebbe un posto particolarmente vulnerabile nella cellula, dove un piccolo aumento di colesterolo avrebbe un impatto significativo”, ha spiegato Hotamisligil. Come una struttura intracellulare, l’ER richiede fluidità e l’aggiunta di più colesterolo alla sua membrana lo rende più fragile.
Sulla base della loro ipotesi, gli scienziati hanno cercato di trovare molecole che risiedono nella membrana ER e che potrebbero svolgere un ruolo nel rilevare o rispondere ai livelli di colesterolo cellulare e si sono imbattuti in un manciata di probabili sospetti. Negli esperimenti iniziali, la proteina Nrf1 si è distinta perché risponde al colesterolo: quando il colesterolo viene aggiunto alle cellule, i livelli di Nrf1 aumentano, indicando che la proteina può reagire al colesterolo alto. E quando la funzione Nrf1 viene interrotta nei topi, il fegato diventa drammaticamente ingrandito e invaso dal colesterolo in eccesso, suggerendo che normalmente agisce per proteggere il fegato dall’accumulo di colesterolo.
Per scavare più a fondo nel ruolo protettivo di Nrf1 nel metabolismo del colesterolo, i ricercatori hanno deciso di determinare come funziona a livello molecolare. Hanno scoperto che Nrf1 ha la capacità di legarsi direttamente al colesterolo e hanno individuato specifiche regioni della proteina che mediano questo legame. Inoltre, il legame con il colesterolo innesca una cascata di eventi molecolari che sopprimono l’infiammazione e favoriscono la rimozione del colesterolo dalla cellula.
Presi insieme, questi risultati evidenziano un nuovo programma per rispondere al colesterolo alto nella cellula che opera insieme ad altri componenti molecolari che proteggono anche dal basso contenuto di colesterolo.
“Questa scoperta ci insegna molto su come le cellule mantengono l’omeostasi del colesterolo”, ha detto Hotamisligil. ” Abbiamo dimostrato che esiste uno yin-yang molecolare formato da NRF1 e SREBP2 – che insieme mantengono il colesterolo cellulare entro un intervallo ristretto e sicuro: è una scoperta eccitante che potrebbe avere nuove e ampie applicazioni terapeutiche”.
Questo studio è stato sostenuto in parte dai Servier Research Laboratories.
Fonte: Cell
