Una mutazione genetica nella famiglia Amish in Indiana, protegge dall’invecchiamento e aumenta la longevità:
- la prima mutazione genetica scoperta che proteggere da molteplici aspetti dell’invecchiamento negli esseri umani
- gli Amish che trasportano la mutazione vivono più del 13% rispetto alle persone senza la mutazione
- il farmaco per la longevità sviluppato in seguito a questa ricerca è stato testato sugli esseri umani
- il farmaco è risultato utile anche per il trattamento topico delle calvizie.
La prima mutazione genetica che sembra proteggere da molteplici aspetti dell’invecchiamento biologico negli esseri umani è stata scoperta in una vasta famiglia di Amish che sono una comunità religiosa nata in Svizzera nel Cinquecento e stabilitasi negli Stati Uniti d’America dal Settecento. Attualmente la più grande comunità Amish si trova in Ohio.
Una farmaco sperimentale per la “longevità” che ricrea l’effetto della mutazione è ora in fase di sperimentazione negli studi sull’uomo per verificare se fornisce protezione contro alcune malattie legate all’invecchiamento.
Gli Amish dell’Indiana (famiglia e parenti stretti) con la mutazione vivono più del 10 percento più a lungo e hanno telomeri più lunghi del 10% (un cappuccio protettivo alla fine dei nostri cromosomi che è un marcatore biologico di invecchiamento), rispetto ai membri affini Amish che non hanno la mutazione, secondo uno studio della Northwestern University.
Gli Amish con questa mutazione hanno anche significativamente meno rischio di diabete e bassi livelli di insulina a digiuno. Una misura composita che riflette anche l’età vascolare che è inferiore – indicativa della flessibilità mantenuta nei vasi sanguigni nei portatori della mutazione – rispetto a quelli che non hanno la mutazione.
Lo studio è stato pubblicato il 15 novembre sulla rivista Science Advances.
Questi individui Amish hanno livelli molto bassi di PAI-1 (inibitore dell’attivatore del plasminogeno), una proteina che comprende parte di una “impronta molecolare” correlata all’invecchiamento o alla senescenza delle cellule. Precedentemente era noto che PAI-1 era correlato all’invecchiamento degli animali, ma non era chiaro in che modo influiva sull’invecchiamento negli esseri umani.
( Vedi anche:La longevità e la salute umana possono essere collegate ad un enzima).
“I risultati ci hanno stupito a causa della coerenza dei benefici anti-invecchiamento su più sistemi corporei”, ha affermato il Dr. Douglas Vaughan, autore principale dell’ articolo che ha studiato PAI-1 per quasi 30 anni.
Vaughan che è un cardiologo, ha collaborato con il Professor Irving S. Cutter, Presidente alla Northwestern University Feinberg School of Medicine e Northwestern Medicine.
“Per la prima volta vediamo un marcatore molecolare dell’invecchiamento (lunghezza dei telomeri), un marker metabolico dell’invecchiamento (livelli di insulina a digiuno) e un marker cardiovascolare dell’invecchiamento (pressione sanguigna e rigidità dei vasi sanguigni) che seguono tutti la stessa direzione in quanto questi individui sono generalmente protetti dai cambiamenti legati all’età “, ha detto Vaughan. “Ciò ha funzionato in loro con una durata di vita più lunga. E non solo vivono più a lungo, ma vivono più sani, che è una forma desiderabile di longevità”.
Farmaco per la “longevità” sviluppato dalla Northwestern e dalla Tohoku University
La Northwestern University ha collaborato con l’Università di Tohoku in Giappone per lo sviluppo e test di un farmaco orale, TM5614, che inibisce l’azione di PAI-1. Il farmaco è già stato testato in uno studio di fase 1 in Giappone e ora è in fase 2. La Northwestern chiederà l’approvazione della FDA per avviare una fase iniziale di prova negli Stati Uniti, possibilmente entro i prossimi sei mesi.
La Northwestern indagherà gli effetti del nuovo farmaco sulla sensibilità all’insulina in soggetti con diabete di tipo 2 e obesità negli Amish.
La mutazione che conferisce longevità
Nel nuovo studio, gli scienziati della Northwestern hanno esaminato persone che avevano una copia mutante del gene che riduceva i loro livelli di PAI-1 di circa la metà del livello del gruppo di affini con due copie normali.
Quei portatori della mutazione genetica avevano livelli di insulina a digiuno più bassi del 30 percento ed erano completamente protetti dal diabete.
Gli scienziati hanno anche osservato un miglioramento in un gruppo di misure cardiovascolari – riduzione della pressione sanguigna e vasi sanguigni più flessibili – che cambiano con l’età.
” Il miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica, ma i portatori del gene mutante hanno un sistema cardiovascolare apparentemente più giovane”, ha detto Vaughan. In particolare, gli individui più anziani del gruppo hanno una pressione sanguigna ridotta, indicativa di arterie più flessibili.
I test cognitivi faranno parte delle misurazioni future per lo studio. Dati sperimentali sui topi mostrano livelli più bassi di PAI-1 in grado di proteggere contro la patologia di tipo Alzheimer.
Una popolazione isolata che offre una rara opportunità
Gli antenati degli Amish nell’ Indiana emigrarono nell’Indiana a metà del 19 ° secolo da Berna, in Svizzera. La città richiama l’architettura della loro casa originale in Svizzera con la sua torre dell’orologio e l’architettura in stile svizzero.
La mutazione fu introdotta nella famiglia Amish dai contadini della Svizzera, che si trasferirono nella zona. Due dei loro discendenti, che portavano la mutazione, si sposarono con la comunità Amish. La comunità Amish al di fuori dell’area di Berna non porta questa mutazione.
La fascia d’età dei partecipanti Amish allo studio era compresa tra 18 e 85 anni.
È stato disegnato un albero genealogico degli Amish per determinare chi altro potrebbe essere interessato dalla mutazione. Nel corso del tempo, diverse centinaia di membri dell’albero genealogico esteso sono stati testati e sono stati identificati 12 pazienti con un disturbo emorragico e molti altri (circa 96) portatori del singolo gene modificato. Ad oggi, circa 10.000 persone sono incluse in questo albero genealogico che copre molte generazioni.
PAI-1 ha un ruolo importante nella regolazione della parte del sistema di coagulazione del sangue che aiuta a dissolvere i coaguli una volta formati. Quando le persone mancano di PAI-1, hanno un aumento della rottura dei coaguli e delle emorragie anormali che sono associate a sanguinamento mestruale pesante, sanguinamento con gravidanza e ovulazione, cure dentistiche, lesioni e traumi.
Vaughan inizialmente ha rivolto la sua attenzione agli effetti della inusuale mutazione PAI-1 sulla funzione cardiovascolare e, alla fine ha ampliato la sua attenzione sugli effetti sull’ invecchiamento.
“Il lavoro in laboratorio e la scienza dell’invecchiamento hanno continuato a indicare una relazione tra PAI-1 e invecchiamento”, ha detto Vaughan. “Avevamo dimostrato in uno studio precedente su topi che un parziale deficit di PAI-1 proteggeva da cambiamenti simili all’invecchiamento, era vero anche per gli esseri umani?” Ora abbiamo avuto un’incredibile opportunità unica di testare la nostra ipotesi”.
Azienda start-up sviluppa nuove classi di farmaci per la “longevità”
Negli Stati Uniti, la Northwestern University sta collaborando con una società di startup giapponese (Renascience) per sviluppare una nuova classe di farmaci che mirano specificamente a PAI-1. I farmaci sono frutto dell’ingegno del collaboratore di Vaughan, il Dr. Toshio Miyata, che guida un programma di scoperta di farmaci presso l’Università di Tohoku nel nord del Giappone.
Miyata contattò inizialmente Vaughan per usare i suoi modelli transgenici di topi che sovraesprimono PAI-1 umano. I topi, sviluppati nel laboratorio di Vaughan, sono calvi, hanno attacchi cardiaci e altre patologie causate da un eccesso di PAI-1. Miyata, una nefrologo, stava sviluppando un farmaco orale per rallentare la progressione della malattia renale diabetica, che è guidata in parte da PAI-1.
Miyata inviò il farmaco sperimentale a Vaughan, che lo somministrò ai suoi topi calvi per sei settimane. Vaughan aveva testato altri farmaci inibitori di PAI-1 prodotti da grandi case farmaceutiche, ma nessuno dessi aveva funzionato.
“Ai topi ricrescevano i capelli”
Vaughan notò qualcosa, chiamò Miyata e annunciò: ” Ai topi stanno crescendo i capelli, il tuo farmaco funziona!”
“L’impatto che abbiamo visto in quegli animali transgenici era inconfondibile”, ha detto Vaughan.
Testare una nuova formula per trattare la calvizie
A causa dell’effetto del farmaco sulla crescita dei capelli nei topi, Renascience ha concesso in licenza una formulazione ad una società americana, Eirion Therapeutics, Inc., che sta promuovendo lo sviluppo di una formula topica che sarà testata per il trattamento della calvizie maschile.
La sperimentazione clinica di fase 2 ottiene il via libera in Giappone
Negli studi giapponesi della fase 1, completati l’estate scorsa, il farmaco è stato somministrato a circa 160 individui sani per testarne la sicurezza. Dopo aver dimostrato di essere sicuro e non tossico, il farmaco viene ora testato in uno studio di fase 2 per vedere se l’inibizione di PAI-1 influenza la migrazione delle cellule staminali dal midollo osseo.
Gli scienziati vogliono verificare se il farmaco inibitore PAI-1 aumenta il numero di globuli rossi e bianchi e piastrine di pazienti sottoposti a chemioterapia. Ciò potrebbe ridurre le complicanze, tra cui infezioni, sanguinamento e anemia, della chemioterapia. Poiché PAI-1 controlla la mobilizzazione e il rilascio di cellule staminali dal midollo osseo, gli scienziati ipotizzano che l’inibizione parziale di PAI-1 può accelerare il recupero cellulare normale nel sangue.
I topi hanno vissuto quattro volte di più
La precedente ricerca di Vaughn in un articolo del 2014 pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences ha dimostrato che il farmaco prolunga la durata della vita in un modello murino di invecchiamento accelerato.
In quello studio, i topi che invecchiavano rapidamente, trattati con il farmaco sperimentale vivevano più di tre volte di più di un gruppo di controllo ed i loro polmoni e sistema vascolare erano protetti da patologie simili all’invecchiamento, tra cui enfisema e arteriosclerosi.
Quando le cellule o il tessuto invecchiano, perdono la capacità di rigenerarsi e secernono determinate proteine, come un’impronta distintiva. Una di queste proteine è PAI-1.
Vaughan si interessò per la prima volta a PAI-1 perché è l’inibitore naturale del sistema di dissoluzione del coagulo di sangue. In particolare inibisce la proteina di dissociazione coagulativa chiamata t-PA, che è stata sviluppata per trattare le persone che hanno infarti e ictus.
Una precedente formulazione del farmaco sperimentale, TM5441, è una delle poche selezionae ogni anno dal National Institute on Aging per essere testata nel suo programma di test di intervento, che indaga i trattamenti con il potenziale di estendere la durata della vita e ritardare la malattia nei topi.
Fonte: Northwestern University
