Il cancro del pancreas è una malattia mortale, con un tempo di sopravvivenza medio di meno di sei mesi. Solo il 20% delle persone con cancro del pancreas sopravvisse cinque anni dopo la diagnosi. La ragione è l’insidiosità del cancro; le cellule tumorali si nascondono in profondità all’interno del corpo, senza sintomi fino a tardi, quando il cancro si è quasi invariabilmente diffuso ad altri organi.
I nuovi risultati di un team dell’Università della Pennsylvania offrono un obiettivo promettente per future terapie che potrebbero potenzialmente eliminare anche le lesioni metastatiche ben nascoste del cancro. Quando i ricercatori hanno eliminato il gene che codifica questa proteina nei topi con la malattia, gli animali sono vissuti più a lungo e la diffusione del cancro ad altri organi è stata ridotta.
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“Pensavamo che con il target di questa proteina avremmo visto un grande cambiamento nel tumore primario e, mentre vediamo un ritardo della sua progressione, il grande cambiamento è stato osservato nelle metastasi“, ha dichiarato Ellen Puré, autore senior della ricerca e Presidente del dipartimento di Scienze Biomediche nella Scuola di Medicina Veterinaria di Penn.
Puré ha collaborato al lavoro con Alberto Lo della Penn Vet, Elizabeth L. Buza, Rachel Blomberg, Priya Govindaraju, Diana Avery e James Monslow; Chung-Pin Li di Taipei Veterans General Hospital e National Yang-Ming University School of Medicine e Michael Hsiao dell’ Academica Sinica Genomics Research Centre di Taipei.
L’ articolo è stato pubblicata nel Journal of Clinial Investigation Insight.
Per ottenere una comprensione più chiara della biologia del cancro e ampliare la gamma di potenziali terapeutici, i ricercatori hanno ampliato il loro obiettivo di ricerca, esaminando le cellule tumorali in isolamento per una visione più completa di come i tumori interagiscono con i loro tessuti circostanti. Questa ricerca del cosiddetto “microambiente del tumore” ha rivelato che i tessuti apparentemente “normali” che avvolgono il tumore, noti come stroma, possono impedire, consentire o addirittura incoraggiare la crescita del tumore, a seconda di una serie di fattori.
Lo stroma è talvolta definito come il “terreno” in cui crescono i tumori; le giuste condizioni consentiranno o impediranno ad un tumore di crescere.
“Se prendi una cellula tumorale e lo metti nello stroma normale”, ha dichiarato Puré, “in genere inibirà la crescita del tumore. Dovete avere uno stroma permissivo per lasciare che una cellula neoplastica cresca fuori controllo e metastatizzi eventualmente”.
Molti elementi contribuiscono al fatto che uno stroma sia tumorale-permissivo o no e nello sviluppo del tumore è stato dimostrato che hanno un ruolo importante sia la densità che la rigidità del tessuto. Lo stroma può contenere cellule tumorali e impedire loro di crescere da una parte, ma, dall’altra, riorganizzato, strettamente confezionato o denso, può promuovere la crescita del tumore e rendere difficile alle cellule immunitarie o farmaci di raggiungere il tumore stesso.
In precedenti studi sul ruolo del microambiente del tumore, Puré e colleghi hanno scoperto una proteina che svolge un ruolo nella formazione della natura fisica dello stroma, un enzima che scompone la proteina FAP. Le cellule che esprimono la proteina che esprime l’attivazione di Fibroblast (FAP-expressing) agiscono per migliorare la progressione del cancro del pancreas, mentre i mioofibroblasti di actina muscolare liscia-α possono contenere la progressione del cancro. Quindi, la identificazione di precisi target molecolari che mediano l’attività protumorigena di FAP + guidano lo sviluppo della terapia per il cancro del pancreas. In questo studio i ricercatori dimostrano che la sovraespressione di FAP nel microambiente tumorale è correlata a una sopravvivenza complessiva e senza malattia dei pazienti PDA. La delezione genetica di FAP ha ritardato l’avvio dello sviluppo del tumore primario e migliorato la sopravvivenza in topi modello PDA. Mentre la delezione genica di FAP non ha influenzato il peso tumorale primario in malattie avanzate, la carenza di FAP ha aumentato la necrosi tumorale e ha impedito le metastasi in più organi. Altri studi hanno mostrato inaspettatamente che FAP non è espresso solo dalle cellule stromali, ma può anche essere rilevato in un sottoinsieme di cellule PDA mesenchimali CD90 + , che rappresentano fino al 20% del totale intracorpale FAP +. Questi dati suggeriscono che FAP può regolare la progressione e le metastasi nel cancro del pancreas in maniera autonoma e / o non autonoma. Insieme, questi dati supportano il perseguimento di FAP come obiettivo terapeutico nel cancro del pancreas, per la proteina di attivazione dei fibroblasti. In una pubblicazione del 2016, i ricercatori hanno dimostrato che questo enzima digerisce il collagene, una componente primaria della matrice extracellulare stromale, tagliando pezzi di collagene intermedi in frammenti degradabili. Questo fattore dipendente da FAP nello stroma, aumenta la crescita del tumore. Quando la squadra ha eliminato o inibito FAP nei modelli di topi del cancro del polmone e del colon, ha provocato un accumulo di materiale di matrice e inibito la crescita del tumore perché il collagene non digerito ha impedito che il tumore ricevesse un’adeguata alimentazione dal sangue.
“Il collagene è qualcosa che dobbiamo capire molto di più nel contesto del microambiente tumorale”, ha dichiarato Puré. “Molte persone pensano che sia solo la quantità di collagene presente a svolgere un ruolo nel cancro, ma stiamo dimostrando che è più complicato: l’architettura e la struttura svolgono un ruolo fondamentale”.
Nell’attuale lavoro, i ricercatori hanno osservato il cancro del pancreas, un tipo tumorale che è dominato dal tessuto connettivo, per capire in che modo il modulante FAP potrebbe fare la differenza nella crescita tumorale primaria e, soprattutto, se svolge un ruolo nella fabbricazione di altri tessuti dell’organo più suscettibili alle lesioni metastatiche.
In primo luogo i ricercatori hanno esaminato i campioni di tessuti da pazienti umani e hanno scoperto che i livelli di FAP sono correlati alla prognosi.
I pazienti con elevati livelli di espressione di FAP nelle loro cellule stromali avevano tempi di sopravvivenza più brevi rispetto ai pazienti con bassi livelli di FAP.
In un modello di topo del cancro al pancreas, l’abolizione dell’espressione di FAP ha ritardato l’inizio della malattia di cinque settimane e ha prolungato la sopravvivenza complessiva degli animali di 36 giorni.
Il ricercatore ha scoperto che i tumori impoveriti di FAP avevano più segni di necrosi, una forma di morte cellulare e una maggiore infiltrazione di globuli bianchi, suggerendo che FAP può normalmente agire per prevenire il controllo sul tumore del sistema immunitario.
Forse l’effetto più significativo di FAP era comunque quello di ridurre la diffusione del cancro dal pancreas ad altri organi.
“Questa è la prima volta che abbiamo dimostrato che FAP è importante per promuovere le metastasi”, ha dichiarato Puré. ” Con il target farmacologico di FAP possiamo rallentare la diffusione del cancro trattando i tessuti distali che non si rendono nemmeno conto di essere pronti ad accettare le cellule tumorali, un fenomeno chiamato trattamento di nicchie prematastiche che sono ora la nostra speranza”.
Fonte: Penn News
