I biologi del MIT hanno scoperto un meccanismo fondamentale che aiuta il glioblastoma, un tumore cerebrale, a crescere in modo aggressivo. Dopo aver bloccato questo meccanismo nei topi, i ricercatori sono stati in grado di fermare la crescita del tumore.
I ricercatori hanno anche identificato un marker genetico che potrebbe essere utilizzato per prevedere quali pazienti potrebbero beneficiare di questo tipo di trattamento.
Il glioblastoma è di solito trattato con radiazioni e chemioterapia con il farmaco Temozolamide. Il trattamento può prolungare la vita dei pazienti, ma nella maggior parte dei casi non offre una cura.
“Esistono pochissimi inibitori specifici o mirati che vengono utilizzati per il trattamento del cancro al cervello. C’è davvero bisogno di nuove terapie e nuove idee”, afferma Michael Hemann, Professore associato di biologia presso il MIT, membro del Koch Institute del MIT, per la ricerca integrativa sul cancro e autore senior dello studio.
Sono già esistenti farmaci che bloccano una proteina chiave coinvolta nel processo appena scoperto e almeno uno di questi farmaci è in studi clinici per curare il cancro. Tuttavia, la maggior parte di questi inibitori non attraversano la barriera emato-encefalica che impedisce alle grandi molecole di entrare nel cervello. La squadra di MIT spera di sviluppare farmaci che possono attraversare questa barriera, eventualmente attraverso nanoparticelle.
Lo studio, che appare in Cancer Cell il 28 settembre, è una collaborazione tra i laboratori di Hemann; Jacqueline Lees, Direttore associato dell’Istituto Koch, Virginia e DK Ludwig, Professore per la ricerca sul cancro e Phillip Sharp, Professorepresso il MIT Institute e membro dell’Istituto Koch. Gli autori principali dell’ articolo sono l’ex MIT postdoc Christian Braun, la nuova ricercatrice Monica Stanciu e il ricercatore Paul Boutz.
Diversi anni fa, Stanciu e Braun si avvicinarono all’idea di utilizzare un tipo di schermo noto come shRNA per cercare geni coinvolti nel glioblastoma. Questo test prevede l’utilizzo di brevi filamenti di RNA per bloccare l’espressione di geni specifici. Utilizzando questo approccio, i ricercatori possono disattivare migliaia di diversi geni, uno per ogni cellula tumorale e quindi misurare gli effetti sulla sopravvivenza cellulare.
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Uno dei primi successi di questa strategia è derivato dal gene che codifica per una proteina chiamata PRMT5. Quando questo gene è stato disattivato, le cellule tumorali hanno smesso di crescere. Precedenti studi avevano collegato alti livelli di PRMT5 al cancro, ma la proteina è un enzima che può agire su centinaia di altre proteine, per cui gli scienziati non sapevano esattamente come stimolasse la crescita delle cellule tumorali .
Ulteriori esperimenti in cui i ricercatori hanno analizzato altri geni colpiti quando PRMT5 è stato inibito, li ha portati ad ipotizzare che PRMT5 stava utilizzando un tipo speciale di splicing del gene per stimolare la crescita del tumore. Lo splicing genico è necessario per tagliare porzioni di RNA messaggeri noti come introni, che non sono necessari dopo che il gene viene copiato in mRNA.
Nel 2015, Boutz e altri nel laboratorio di Sharp hanno scoperto che circa il 10 al 15 per cento di filamenti umani in mRNA hanno ancora da uno a tre “introni”, anche se sono altrimenti maturi. A causa di questi introni, queste molecole di mRNA non possono lasciare il nucleo.
“Quello che pensiamo è che questi filamenti sono fondamentalmente un serbatoio di mRNA. Le isoforme improduttive sono sedute nel nucleo e l’unica cosa che li impedisce loro di essere tradotte è questo introne”, afferma Braun, che ora è un medico presso la Ludwig Maximilian University di Monaco.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che PRMT5 svolge un ruolo fondamentale nella regolazione di questo tipo di splicing. Essi ipotizzano che le cellule staminali neurali utilizzano elevati livelli di PRMT5 per garantire un efficace splicing e quindi l’espressione di geni di proliferazione. “Mentre le cellule si muovono verso il loro stato maturo, i livelli di PRMT5 scendono, i livelli di introni detenuti, aumentano e quelli RNA messaggeri associati alla proliferazione si bloccano nel nucleo”, spiega Lees.
Quando le cellule cerebrali diventano cancerose, i livelli di PRMT5 sono tipicamente aumentati e la splicing di mRNA associato alla proliferazione è migliorato, in definitiva aiutando le cellule a crescere in modo incontrollto.
Predire il successo
Quando i ricercatori hanno bloccato PRMT5 nelle cellule tumorali, hanno scoperto che le cellule hanno smesso di dividersi e sono entrate in uno stato di dormienza, senza condivisione. Gli inibitori di PRMT5 hanno anche arrestato la crescita dei glioblastoma impiantati sotto la pelle dei topi, ma non hanno funzionato nei tumori situati nel cervello, a causa delle difficoltà nel superare la barriera emato-encefalica.
A differenza di molti trattamenti tumorali esistenti, gli inibitori PRMT5 non sembrano causare effetti collaterali importanti.
“PRMT5 ha molti ruoli e fino ad ora non era noto il percorso davvero importante per i suoi contributi al cancro”, afferma Abdel-Wahab. “Quello che abbiamo scoperto è che il contributo chiave allo sviluppo del cancro è in questo meccanismo di splicing RNA, e inoltre, quando l’aggancio di RNA è interrotto, tale percorso chiave è disabilitato”.
I ricercatori hanno anche scoperto un biomarker che potrebbe aiutare a identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di un inibitore PRMT5. Questo marcatore è un rapporto di due proteine che fungono da co-fattori per l’attività di splicing di PRMT5 e svela se PRMT5 in queste cellule tumorali sia coinvolto nello splicing o in un’altra funzione cellulare.
Il team del MIT sta ora esaminando il ruolo potenziale di PRMT5 in altri tipi di cancro inclusi i tumori polmonari. Inoltre i ricercatori sperano di identificare altri geni e proteine coinvolti nel processo di splicing che hanno scoperto e che potrebbero anche essere buoni obiettivi farmacologici.
Fonte: Cancer Cell
