Immagine: nel cervello dei topi che mancano della proteina responsabile della Sindrome X Fragile, la proteina BRD4 (verde) è più abbondante del normale.
La proteina dietro la sindrome X Fragile chiamata FMRP, funge da conduttore genetico, orchestrando una sinfonia di geni che aiutano a modellare la struttura 3-D del DNA.
La proteina FMRP, sovrintende a una serie di geni che alterano il DNA secondo quanto i ricercatori riferiscono il 7 settembre 2017 nella rivista Cell.
Questo è un importante ruolo nuovo di FMRP e può rivelare in ultima analisi, nuovi modi per contrastare la Sindrome X fragili. Nella sindrome – un disturbo ereditario caratterizzato da ritardi nello sviluppo, disabilità intellettiva e talvolta autismo – FMRP non è in grado di svolgere il suo lavoro di sovrintendenza.
( Vedi anche:Identificato nuovo meccanismo di innesco della Sindrome X fragile).
Il responsabile dello studio, Robert Darnell , ricercatore presso l’Università di Rockefeller, definisce i risultati “un passo emozionante verso un approccio diverso per il trattamento di questa condizione”, ma mette anche in guardia che i risultati ottenuti dagli studi sui topi, sono preclinici.
Gli scienziati hanno studiato FMRP per decenni, ma come la sua assenza conduce alla Sindrome X fragile non è stato completamente chiarito. Studi precedenti da parte di Darnell e altri hanno dimostrato che FMRP gestisce la produzione di una serie di proteine che si trovano nei collegamenti delle cellule nervose chiamate sinapsi. Per anni, gli scienziati hanno pensato che la manipolazione di queste proteine sinaptiche avrebbe potuto alleviare alcune delle anomalie causate dall’assenza di FMRP.
” È un approccio promettente”, dice Darnell, ma “non ha ancora prodotto frutti”.
Invece, lui ed i suoi colleghi si sono concentrati su un ruolo diverso di FMRP – che regola la sintesi delle proteine che alterano il packaging del DNA. Un confezionamento più allentato del DNA consente ai geni di diventare più attivi, mentre un suo imballaggio più stretto mantiene i geni silenziosi. In questo modo, le proteine che formano la cromatina possono controllare il comportamento del gene.
Ma nessuno sapeva quanto fosse grande il ruolo che FMRP gioca in questo processo. Ora, la squadra di Darnell riferisce che FMRP si trova in cima ad un impianto di produzione di proteine - ed effettivamente supervisiona la produzione di proteine che controllano i geni.
Uno di queste proteina chiamata Brd4, regola l’attività di altri geni. Quando i ricercatori hanno ingegnerizzato i topi per la mancanza di FMRP, Brd4 era libero di gestire i livelli di attività dei geni. Gli scienziati hanno già un farmaco che può bloccare le azioni di Brd4,una piccola molecola chiamata JQ1 che impedisce che Brd4 si leghi alla cromatina. Quando i ricercatori hanno trattato topi con JQ1, molti dei livelli anormali di attività dei geni bersaglio Brd4 sono tornati alla normalità.
Anche nel cervello ci sono stati migliorati. Dopo il trattamento con JQ1, nei topi che non disponevano di FMRP sparivano le spine dendritiche in eccesso – strutture neurali che ricevono segnali da altre cellule nervose. (Spine extra che germogliano dalle cellule nervose è una caratteristica ben nota di X fragile).
Alcuni aspetti del comportamento del topo sono stati migliorati..
I risultati suggeriscono che alcuni aspetti della Sindrome di fragile X potrebbero essere migliorati modificando gli obiettivi di FMRP per la formazione della cromatina.
” Questo approccio non è limitato alla Sindrome X Fragile”, dice Darnell. Egli sottolinea che la metà dei bambini con la sindrome mostra anche alcune caratteristiche dell’autismo. Molti dei geni che si sono comportati in modo diverso in pazienti X Fragile, sembrano anomali anche nei casi di autismo.
Il legame con l’autismo suggerisce che una terapia che ripristina il comportamento del gene nella sindrome di X fragile può anche facilitare altri disturbi dello sviluppo. “C’è una notevole connessione tra la sindrome di X fragile e l’autismo”, dice Darnell che insieme ad i suoi colleghi intende chiarire come questi diversi obiettivi interagiscono e come potrebbero essere corretti.
Fonte: Cell
