Il cancro al pancreas è la terza causa principale di mortalità da cancro. La sua incidenza è in aumento in parallelo con l’aumento dell’ obesità nella popolazione. La ricerca, condotta da Nada Kalaany presso il Boston Children’s Hospital e il Broad Institute of MIT e Harvard, suggerisce un approccio nuovo per curare questo cancro mortale: il target di un enzima che i tumori usano per sbarazzarsi dell’ azoto.
Lo studio, pubblicato online in Nature Communications, fornisce la prova che il target dell’enzima arginasi 2 (ARG2) può frenare la crescita dei tumori pancreatici, soprattutto nelle persone obese.
( Vedi anche: Una piccola spugna potrebbe essere la prima arma efficace contro il cancro del pancreas).
I ricercatori hanno avviato la sperimentazione introducendo tumori pancreatici umani in topi obesi e magri. Hanno poi analizzato quali geni hanno attivato i tumori e quali prodotti metabolici hanno prodotto. I ricercatori hanno trovato che nei topi obesi, i tumori hanno aumentato l’espressione di molti geni coinvolti nel metabolismo dell’ azoto, un sottoprodotto naturale delle cellule quando le proteine vengono suddivise.
Fino ad ora, come l’eccesso di azoto influenza la crescita tumorale è rimasto in gran parte sconosciuto.
“Abbiamo scoperto che tumori pancreatici maligni sono dipendenti dal percorso del metabolismo dell’azoto”, spiega Kalaany, ricercatore della Boston Children’s Division of Endocrinology e Assistente alla Harvard Medical School.
Ridurre la crescita del tumore impedendo lo smaltimento dell’azoto
I tumori del pancreas sono cresciuti più velocemente nei topi obesi che nei topi magri e hanno prodotto aumentate quantità di ARG2, un enzima che aiuta a smaltire l’azoto in eccesso abbattendo l’ammoniaca come parte del ciclo dell’urea.
Kalaany e colleghi hanno anche analizzato i campioni tumorali rimossi da 92 pazienti con cancro pancreatico, attraverso la collaborazione con il Massachusetts General Hospital e Dana-Farber Cancer Institute.
I ricercatori hanno dimostrato che i livelli di ARG2 nei tumori aumentano insieme all’indice di massa corporea dei pazienti ( BMI ).
Quando i ricercatori hanno silenziato o eliminato ARG2 nei tumori di topi obesi, l’azoto accumulato (in forma di ammoniaca) e la crescita del cancro del pancreas, sono stati notevolmente soppressi.
“I tumori del pancreas sono noti per prendere e abbattere grandi quantità di proteine per alimentare la loro crescita”, spiega Kalaany. “Hanno bisogno di ARG2 per sbarazzarsi dell’azoto aggiuntivo e impedire l’accumulo di ammoniaca”.
Sebbene i tumori del pancreas aumentassero in modo più robusto nei topi obesi e producessero più ARG2, così come i tumori dei pazienti con BMI più elevati, i tumori nei topi magri sembrano attivare lo stesso percorso metabolico.
“In un modello di topo magro con tumori in rapida crescita, abbiamo osservato la stessa firma trascriptomica che abbiamo osservato nei topi obesi”, spiega Kalaany. “Sembra che l’obesità o la rapida crescita esagerino la necessità del tumore di sbarazzarsi dell’ azoto”.
ARG2 è strettamente correlato con ARG1, l’enzima epatico che noi stessi usiamo per liberare i nostri corpi di azoto in eccesso. Nei modelli di topo e negli esseri umani, le carenze di ARG1 hanno dimostrato di provocare alterazioni neurologiche, ritardi di crescita e tossicità fatale da ammoniaca. Inattivare il gene ARG2 non sembra causare gravi effetti collaterali, almeno nei topi.
“Ci potrebbe essere una finestra terapeutica in questa ricerca”, dice Kalaany. Il team prevede di condurre altri studi per identificare inibitori dell’ arginasi 2 che potrebbero essere potenzialmente utilizzati come farmaci. “Gli inibitori più noti inibiscono anche l’arginasi 1, ma almeno uno di essi, ha un’azione più specifica sull’arginasi 2”, aggiunge il ricercatore.
“Il cancro del pancreas è notoriamente resistente alle opzioni di trattamento convenzionali”, ha affermato Julie Fleshman, Presidente e amministratore delegato del Pancreatic Cancer Action Network che ha contribuito a finanziare questo lavoro.
“La scoperta di nuovi target farmacologici come ARG2 potrebbe avere un impatto significativo sui risultati dei pazienti e ci avvicinerà al nostro obiettivo di raddoppiare la sopravvivenza nei pazienti con cancro del pancreas entro il 2020″.
Fonte: Nature Communication
