Immagine: Paul Taylor
Un team di ricercatori guidati dagli scienziati del St. Jude Children’s Hospital e della Mayo Clinic, ha identificato un meccanismo biologico che uccide i neuroni nella SLA o sclerosi laterale amiotrofica e in un disturbo genetico correlato, la demenza frontotemporale (FTD), riscontrata in alcuni pazienti SLA.
I ricercatori sono stati guidati da J. Paul Taylor, Presidente del Dipartimento di Biologia Molecolare e dell’Istituto Medico di Howard Hughes e da Rosa Rademakers della Mayo Clinic di Jacksonville in Florida.
I risultati dello studio appaiono oggi nella rivista Neuron.
( Vedi anche: SLA: nuovi indizi sulla causa e futuri trattamenti).
“La mutazione che causa la malattia è la prima del suo genere”, ha dichiarato Taylor. ” A differenza di altre malattie genetiche, la mutazione non blocca un enzima in un percorso di regolazione biologico, piuttosto produce una versione anomala di una proteina coinvolta in un processo chiamato separazione di fase nelle cellule“.
La separazione di fase è un meccanismo attraverso il quale le proteine si assemblano in organelli organizzati, necessari per funzioni cellulari ordinate. I ricercatori hanno scoperto che la mutazione SLA/ FTD produce una versione anomala di una proteina chiamata TIA1 che blocca la costruzione di tali organelli. Di conseguenza, nella SLA, le proteine all’interno degli organelli si accumulano e uccidono i neuroni che controllano i muscoli. Nella FTD, l’accumulo di proteine uccide i neuroni nel cervello.
I ricercatori hanno notato che la separazione di fase anormala potrebbe anche essere alla base della malattia di Alzheimer.
Al momento non esiste un trattamento efficace per la SLA nè per la FTD. Tuttavia, i ricercatori ritengono che la loro ricerca offre un percorso promettente per sviluppare trattamenti per ripristinare la capacità dei neuroni di eliminare gli organelli quando il loro scopo cellulare è terminato.
La mutazione TIA1 è stata scoperta quando gli scienziati hanno analizzato i genomi di una famiglia affetta da SLA e FTD. Tracciando l’effetto della mutazione sulla struttura TIA1, i ricercatori hanno scoperto che essa altera le proprietà di una “regione” estremamente mobile della proteina. Questa regione governa la capacità della proteina di assemblarsi con altre proteine TIA1. Taylor ed i suoi colleghi hanno identificato in precedenza tali regioni proteiche non strutturate, dette domini simili a prioni, come blocchi di costruzione delle associazioni cellulari e come hotspot per mutazioni che causano malattie.
In altri studi, i ricercatori hanno trovato che le mutazioni in TIA1 sono frequenti nei pazienti SLA. Gli scienziati hanno anche scoperto che le persone che portano la mutazione hanno sviluppato la SLA. Quando i ricercatori hanno analizzato il tessuto cerebrale di pazienti SLA defunti con le mutazioni, hanno trovato un accumulo di organismi contenenti TIA1 chiamati granuli di stress nei neuroni. Questi granuli si formano quando la cellula sperimenta sollecitazioni come il caldo, l’esposizione chimica e l’invecchiamento.
I granuli contenevano anche una proteina chiamata TDP-43, un altro fattore di stress la cui anomalia è stata implicata nello sviluppo della SLA
“Questo studio fornisce la prova che la mutazione che causa la malattia modifica il comportamento di transizione di fase delle proteine”, ha detto Taylor. “E la modifica nel comportamento di transizione di fase modifica la biologia della cellula”.
Più in generale, il ricercatore ha affermato: “Questi risultati sono parte di un tema emergente secondo cui esiste un intero spettro di malattie che comprendono la SLA e alcune forme di demenza e miopatia causate da disturbi nel comportamento di queste strutture che perturbano l’organizzazione cellulare “.
“I risultati del nostro stdui offrono un percorso promettente per lo sviluppo dei primi trattamenti efficaci per la SLA / FTD”, ha dichiarato Taylor. I farmaci attuali, che sono solo minimamente efficaci, cercano di migliorare la funzione dei neuroni già danneggiati. Tuttavia, i nuovi risultati suggeriscono la possibilità di trattamenti che impediscano il danno neuronale restituendo il sano equilibrio alla separazione delle fasi nelle cellule delle persone con mutazioni.
In ulteriori studi, Taylor ed i suoi colleghi cercheranno di comprendere il processo di base della transizione di fase. Essi inoltre cercheranno di mappare la macchina regolatrice dei granuli di stress , per cercare potenziali bersagli terapeutici. Secondo Taylor, la stessa patologia di base della transizione di fase può anche essere alla base di altre malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer e sta aiutando i ricercatori ad applicare lo stesso approccio utilizzato nella SLA / FTD, al morbo di Alzheimer.
Fonte: Neuron
