Immagine: I tumori al cervello si sono ridotti nei topi che hanno ricevuto un nuovo anticorpo terapeutico (fila in basso). Credit:. S. Gholamin et al, Science Translational Medicine (2017)
Cinque tipi di tumori cerebrali pediatrici sono stati trattati in modo sicuro ed efficace nei topi ,da un anticorpo che induce le cellule immunitarie ad uccidere le cellule tumorali senza danneggiare le cellule cerebrali sane, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori della Stanford University School of Medicine.
Per la terapia immunitaria, i ricercatori hanno utilizzato anticorpi anti-CD47 che sono già in fase di sperimentazione nei primi studi clinici sugli adulti con tumori, ma non sono ancora stati sperimentati contro i tumori cerebrali pediatrici.
( vedi anche:Sospetto confermato: tumori cerebrali nei bambini hanno una causa comune).
Nel nuovo studio, gli anticorpi anti-CD47 sono stati utilizzati contro cellule tumorali umane impiantate nei topi. I test sono stati condotti su cinque aggressivi tumori cerebrali pediatrici: medulloblastoma, tumore rabdoide teratoide atipico, tumore neuroectodermico primitivo, glioblastoma pediatrico e diffuse intrinseca pontine glioma.
“Per molti di questi tumori, non c’è proprio nessun trattamento”, ha detto Samuel Cheshier, Assistente Prof. di neurochirurgia. “La diagnosi è sinonimo di una condanna a morte.”
Lo studio è stato pubblicato il 15 marzo da Science Translational Medicine.
Cheshier è autore maggiore dell’articolo insieme a Irving Weissman, Sharareh Gholamin e Siddhartha Mitra.
Molti tumori cerebrali infantili sono incurabili. Per alcuni mancano anche i farmaci chemioterapici efficaci o richiedono la radioterapia e la chemioterapia che sono talmente tossici per il cervello in via di sviluppo che causano effetti collaterali devastanti a lungo termine. In contrasto con il profilo di tossicità dei trattamenti esistenti, gli studi preclinici condotti dal team di Cheshier indicano che gli anticorpi anti-CD47 si rivolgono specificamente alle cellule del cancro, lasciando intatte le cellule cerebrali sane.
“L’aspetto più interessante dei nostri risultati è che in qualsiasi tipo di tumore al cervello testato, questo trattamento ha funzionato molto bene”, ha detto Cheshier, che è anche un neurochirurgo pediatrico all’ospedale Stanford Lucile Packard Children di. Nei topi che erano stati impiantati con normali cellule del cervello umano e con cellule tumorali del cervello umano, non vi è stata alcuna tossicità per le cellule umane normali, mentre le cellule tumorali sono state uccise”, ha aggiunto il ricercatore.
Visti i risultati incoraggianti del nuovo studio e la ricerca in corso sugli anticorpi anti-CD47 negli adulti, i ricercatori prevedono studi clinici nei bambini affetti da cancro al cervello tra uno o due anni.
Gli anticorpi anti-CD47 aiutano il sistema immunitario a rilevare una differenza importante tra le cellule cancerose e sane: le cellule tumorali inviano segnali che vengono visualizzati sulla loro superficie, mentre le cellule sane no. Tuttavia, le cellule tumorali si nascondono da questi segnali producendo grandi quantità di CD47, una proteina che si trova sulla superficie sia delle cellule sane che di quelle maligne. Quando CD47 è stato bloccato dagli anticorpi, le cellule immunitarie chiamate macrofagi sono state in grado di rilevare i segnali delle cellule tumorali e selettivamente, le hanno fagocitate e distrutte senza danneggiare le cellule sane.
La squadra di Stanford ha condotto una lunga serie di esperimenti utilizzando diverse combinazioni di cellule tumorali e cellule sane in coltura e anche in diversi modelli murini in cui erano state impiantate le cellule tumorali cerebrali umane.
Punti salienti della ricerca
Il team ha confermato che tutti i vari tipi di cancro testati esprimono CD47 che invia il segnale alle cellule immunitarie del tipo “non mangiarmi” così come CRT che invia il segnale ” puoi mangiarmi”.
- Le cellule del medulloblastoma coltivate in una Piastra e trattate con anticorpi anti-CD47 sono state fagocitate e uccise dai macrofagi, mentre le cellule cerebrali sane non sono state danneggiate.
- In topi con un sistema immunitario parzialmente funzionante che erano stati trapiantati con qualsiasi dei cinque tipi di tumore cerebrale pediatrico, il trattamento con anticorpi anti-CD47 ha significativamente ridotto la presenza di tali tumori.
- Nei topi, l’anticorpo ha attraversato la barriera ematoencefalica in quantità significativa dopo essere stato iniettato nello spazio peritoneale. Questa è stata una scoperta importante, perché alcune altre forme di immunoterapia non sono in grado di attraversare questa barriera. Nei topi trapiantati con medulloblastoma, gli anticorpi anti-CD47 sono stati più efficaci nel trattamento del tumore primario se iniettati nello spazio peritoneale, ma più efficaci a trattare le metastasi se iniettati direttamente nel liquido cerebrospinale.
- Mescolando cellule progenitrici neuronali sane umane con anticorpi anti-CD47 non è stato rilevato alcun danno alle cellule progenitrici neurali, sia nella loro vitalità che nella capacità di proliferare, il che suggerisce che gli anticorpi non interferiscono con lo sviluppo del cervello.
- Nei topi con un sistema immunitario perfettamente funzionante che erano stati impiantati con le cellule di glioma ad alto grado, gli anticorpi anti-CD47 hanno significativamente prolungato la sopravvivenza degli animali, da una media di 21 giorni per i topi del gruppo non trattato a 32 e 38 giorni per quelli che hanno ricevuto rispettivamente dosi basse e alte di anticorpi.
- Nei topi trattati con anticorpi anti-CD47, il cervello, esaminato dopo il trattamento, ha dimostrato che i macrofagi si erano concentrati nei siti dei tumori. Ulteriori test hanno dimostrato che i macrofagi avevano raggiunto l’interno dei tumori.
Gli anticorpi anti-CD47 non eliminano completamente tutti i tumori e questo suggerisce che gli anticorpi possono non essere in grado di penetrare completamente tumori di grandi dimensioni.
Per massimizzare i loro effetti, gli anticorpi avranno probabilmente bisogno di essere combinati con altre forme di trattamento del cancro, un’ipotesi che ricercatori hanno in programma di approfondire.
Dice Cheshier: ” In futuro, i pazienti potranno ricevere le combinazioni di terapie immunitarie e basse dosi di trattamenti standard contro il cancro. La domanda è: ‘Possiamo sapientemente combinare terapie immunitarie e altri approcci per rendere il trattamento del cancro più efficace e meno tossico?’ “.
Gli anticorpi anti-CD47 possono anche avere un vantaggio sulle altre immunoterapie, nel senso che attivano i macrofagi, che completamente fagocitano e mangiano le cellule tumorali.
