L’uso di inibitori del proteasoma per trattare il cancro è stata notevolmente limitato dalla capacità delle cellule tumorali di sviluppare resistenza a questi farmaci. I ricercatori del Whitehead Institute hanno trovato un meccanismo alla base di questa resistenza, un meccanismo che si trova naturalmente in molti tipi di cancro e che può causare vulnerabilità ai farmaci che stimolano il processo di morte naturale delle cellule cancerose.
Questa scoperta, che identifica anche un biomarker che può essere utilizzato per acquisire una più profonda comprensione della resistenza agli inibitori del proteasoma, è stata pubblicata nei Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ) in un articolo intitolato ” Suppression of 19S proteasome subunits marks emergence of an altered cell state in diverse cancers”.
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I proteasomi sono grandi complessi di proteine che mediano la degradazione delle proteine e svolgono un ruolo cruciale nel mantenere l’equilibrio delle proteine all’interno della cellula. Quando le cellule diventano cancerose, enormi sollecitazioni sono immesse nel meccanismo cellulare responsabile del mantenimento dell’equilibrio delle proteine e questo meccanismo è il bersaglio di farmaci anti-cancro chiamati inibitori del proteasoma. Anche se gli inibitori del proteasoma si sono rivelati molto efficienti nell’ uccisione selettiva delle cellule tumorali coltivate in una piastra di Petri in laboratorio (in vitro), il loro successo nella clinica è stato ampiamente minato dallo sviluppo della resistenza a questi farmaci, con un meccanismo che è ancora poco conosciuto.
“Tuttavia, di recente, abbiamo scoperto in vitro, un meccanismo intuitivo con cui le cellule possono acquisire resistenza agli inibitori del proteasoma”, spiega Peter Tsvetkov, autore principale dell’articolo pubblicato in PNAS e ricercatore post-dottorato presso il Whitehead Institute.
“Abbiamo dimostrato che questo meccanismo è al lavoro in molti tumori umani. Inoltre, abbiamo scoperto che il meccanismo è sintomatico di uno stato ampiamente modificato nella cellula da un’unica firma genica che può essere mirata con farmaci esistenti. In particolare, il meccanismo è stato chiaramente associato alla prognosi sfavorevole nei pazienti con il mieloma, un cancro del sangue, per il quale gli inibitori del proteasoma sono un pilastro del trattamento”.
Analizzando i dati da migliaia di linee di cancro e tumori, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che dimostrano la resistenza ai farmaci inibitori del proteasoma sono portatori di un’espressione soppressa di una o più delle subunità cap proteasoma (che sono un sottoinsieme del proteasoma più grande). Le sub-unità “cap” del proteasoma riconoscono i tag poliubiquitina sui substrati delle proteine e avviano il processo di degradazione. Il sistema globale di degrado è noto come il sistema ubiquitina-proteasoma .
La soppressione dell’espressione di anche una sola delle tante subunità che compongono il proteasoma comprometterà l’assemblaggio dell’intera struttura, causando uno stato di resistenza agli inibitori del proteasoma. “Questo fatto rafforza la complessità dei meccanismi di resistenza alla chemioterapia”, dice Luca Whitesell, tra i principali autori dell’articolo e scienziato senior presso il Whitehead Institute
Tuttavia, questo nuovo studio rivela una strategia per affrontare tale resistenza che può avere un’ ampia applicazione. I ricercatori hanno scoperto che, oltre a conferire resistenza glia inibitori del proteosoma, l’espressione soppressa di subunità del proteasoma riflette un ampio rimodellamento della firma genica della cellula che può anche servire come biomarker per stratificare i pazienti per il trattamento.
“Quella firma segna uno stato alterato terapeuticamente rilevante in diversi tipi di cancro, uno stato che può esporre le cellule alla vulnerabilità ai farmaci specifici che sono già in uso nella clinica”, osserva Tsvetkov. “I tumori possono raggiungere questa resistenza con molteplici meccanismi epigenetici o genetici. Ma questi risultati portano a nuove strategie e nuovi composti che possono essere sviluppati come trattamenti più efficace per una serie di tipi di cancro, perché sono meno sensibili alla resistenza “.
Fonte: Science Daily
