La chemioterapia è indicata come la prima linea di trattamento per il cancro alla vescica avanzato. Una nuova ricerca della Weill Cornell Medicina e Università degli Studi di Trento, ha dimostra che la chemioterapia uccide il tipo più comune di cancro alla vescica, il cancro uroteliale, ma favorisce l’evoluzione genetica di cloni di cellule di cancro uroteliale che diventano resistenti ai farmaci.
Lo studio è stato pubblicato oggi, su Nature Genetics.
I trattamenti per il cancro uroteliale sono molto limitati. Entro pochi mesi dal trattamento iniziale, di solito con chemioterapia contenente platino, la maggior parte dei pazienti diventano resistenti al trattamento.
I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali uroteliali mutano dopo il trattamento con la chemioterapia e che queste mutazioni forniscono alle cellule tumorali un vantaggio evolutivo per sopravvivere alla chemioterapia. I risultati della ricerca offrono una migliore comprensione della basi biologiche della resistenza alla chemioterapia nel cancro della vescica e possono portare a diagnosi e trattamenti migliori per questa malattia letale.
“Volevamo capire i cambiamenti indotti dalla chemioterapia nel tumore uroteliale e per farlo abbiamo utilizzato i principi dell’ evoluzione”, ha spiegato il primo autoredella ricerca, Dr. M. Bishoy Faltas, Prof. di Medicina presso la Weill Cornell Medicina e Oncologo del Genitourinary Oncology Program presso la Division of Hematology and Medical Oncology alla Weill Cornell Medicine e NewYork Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
“Abbiamo riscontrato che la chemioterapia agisce con una pressione selettiva che favorisce la sopravvivenza dei cloni più forti delle cellule del cancro uroteliale. Con la comprensione di come questi cloni tumorali uroteliali si evolvono a livello genetico nel tempo e attraverso diverse pressioni selettive come il trattamento, speriamo di tradurre il nostro risultati in strategie che possono invertire o prevenire l’insorgere della resistenza alla chemioterapia nei pazienti con tumore della vescica “.
I ricercatori hanno raccolto e analizzato le sequenze di DNA di tutti i geni che codificano (utilizzando una tecnica chiamata intero sequenziamento) nei campioni di tumore nelle varie fasi della malattia da 32 pazienti con carcinoma uroteliale avanzato che hanno preso parte allo studio al Weill Cornell Medicina e NewYork-Presbyterian. Di questi pazienti, 28 avevano sviluppato il cancro uroteliale metastatico al momento dell’iscrizione al programma o in un momento successivo, nel corso dello studio; due pazienti hanno acconsentito all’autopsia rapida, condotta entro sei ore dopo la morte, che ha permesso ai ricercatori di raccogliere campioni di tumori da diversi siti del corpo e catturare la storia naturale dell’ evoluzione del tumore ‘.
( Vedi anche:Importante svolta nel trattamento del cancro avanzato alla vescica).
I ricercatori dell’Istituto Caryl e Israele Englander di Medicina di precisione al Weill Cornell Medicina hanno sequenziato il DNA estratto da campioni di tumore dei pazienti ottenuti in diversi momenti durante il corso della malattia. L’analisi bioinformatica è stata condotta presso l’Università di Trento dal Dr. Davide Prandi, un borsista postdottorato e dal co-autore senior Dr.ssa Francesca Demichelis del Laboratorio di Oncologia Computazionale presso il Centro di Biologia Integrativa. I biologi computazionali hanno confrontato le sequenze genetiche prima del trattamento e le cellule tumorali dopo il trattamento con la chemioterapia negli stessi pazienti, rilevando così dove le mutazioni genetiche differivano.
I ricercatori hanno scoperto che due percorsi molecolari – la via di segnale integrina e la molecola di adesione L1 – erano maggiormente espresse dopo la chemioterapia.
(Le integrine compongono un’importante famiglia di proteine: Sono presenti praticamente in ogni cellula umana e sono rintracciabili anche in moltissimi altri organismi. Ad un primo sguardo appaiono come proteine integrali di membrana con la funzione di ancorare la cellula al complesso di molecole che la circondano e la sostengono: la matrice extracellulare.
Ma questa è solo una parte del fondamentale lavoro svolto dalle integrine, le quali in realtà risultano uniche data la loro capacità di trasportare messaggi sia da dentro la cellula all’esterno (inside-out signaling) che viceversa (outside-in signaling).
Per aderire le une alle altre e alla matrice extracellulare, e così formare dei tessuti compatti e impermeabili, le cellule hanno bisogno di speciali molecole di adesione. Il ruolo della molecola di adesione L1 era fino ad oggi ben noto nello sviluppo cerebrale. L1 in realtà gioca un ruolo chiave anche nel sistema immunitario, aprendo delle interessanti prospettive terapeutiche nella cura sia dei tumori sia delle patologie del sistema immunitario.)
I ricercatori ritengono che queste vie sono potenziali bersagli per prevenire o invertire la resistenza alla chemioterapia nel cancro uroteliale.
Infine, i ricercatori hanno studiato i meccanismi alla base dei cambiamenti mutazionali osservati nel carcinoma uroteliale/ chemioterapia resistente ed hanno scoperto che i tumori uroteliali trattati con la chemioterapia hanno più mutazioni causate da una famiglia di proteine chiamate APOBECs che mutano il DNA a singolo filamento. Poichè i farmaci chemioterapici causano rotture del DNA a doppio filamento, lasciando singoli filamenti, i ricercatori hanno ipotizzano che le proteine APOBECs si legano a questi sovrastanti singoli filamenti di DNA nelle cellule tumorali uroteliali, provocando così un aumento delle mutazioni nei tumori trattati con la chemioterapia.
Questo studio può, in ultima analisi, tradursi in strategie di medicina di precisione per i malati di cancro alla vescica.
Fonte: Weill Cornell Medicina
