Nonostante il successo complessivo della terapia ormonale, pazienti con cancro al seno ER-positivo, spesso non riescono a rispondere alla terapia. I ricercatori hanno individuato un nuovo meccanismo che può spiegare la resistenza alla terapia ormonale nel cancro al seno, che comporta due cambiamenti significativi nelle cellule: sovraespressione del gene FOXA1 e un aumento della produzione di IL-8.
Gli scienziati del Baylor College of Medicine, Harvard Medical School, Oregon Health and Science University, Washington University e l’Università di Houston, propongono che la progettazione di farmaci diretti a IL-8 o altre proteine codificate dal gene FOXA1potrebbe potenzialmente portare a nuove e più efficaci terapie per il cancro al seno resistente alla terapia ormonale e migliorare anche gli strumenti diagnostici.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati in Proceedings of the National Academy of Sciences.
( Vedi anche:Combinazione di farmaci riduce il cancro al seno HER2 positivo in soli 11 giorni).
Circa il 75 per cento dei tumori al seno hanno recettori per gli estrogeni, di conseguenza, essi sono definiti tumori al seno recettori estrogeni positivi (ER-positivi). In questso tipo di cancro, la crescita delle cellule dipende dagli estrogeni e le terapie che rendono l’estrogeno non disponibile per le cellule, chiamate terapie ormonali, possono portare alla remissione a lungo termine in alcune pazienti. Tamoxifen, uno dei diversi tipi di terapia ormonale, agisce legandosi e bloccando il recettore degli estrogeni sulle cellule tumorali.
Tuttavia, la maggior parte delle pazienti con malattia metastatica i cui tumori hanno risposto in principio alla terapia ormonale, alla fine hanno una recidiva e diventano resistenti alla terapia ormonale.
“Il nostro obiettivo in questo lavoro è stato quello di capire meglio come le cellule del cancro al seno ER-positivo diventano resistenti alla terapia ormonale come tamoxifene”, ha detto il co-autore senior dello studio il Dr. Rachel Schiff, Professore Associato presso il Lester and Sue Smith Breast Center e ricercatore nei dipartimenti molecular and cellular biology and medicine al Baylor.
I risultati di questo studio possono avere implicazioni in ambito clinico. “Capire come i tumori diventano resistenti a questa terapia rivelerà nuovi modi di trattarli per aggirare e / o invertire questa resistenza, migliorando in tal modo la sopravvivenza della paziente”, ha detto il co-autore senior Dr. C. Kent Osborne, Direttore del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center e Professore di medicina presso il Baylor.
Per studiare come le cellule diventano resistenti alla terapia ormonale, gli scienziati hanno utilizzato una serie di linee di cellule di cancro al seno che erano sensibili alla terapia ormonale, chiamate cellule parentali e da ciascuna hanno sviluppato linee di cellule resistenti alla terapia ormonale con tamoxifene.
“Abbiamo sequenziato i geni dei nostri numerosi modelli cellulari di resistenza a tamoxifene e li abbiamo confrontati con i geni delle corrispondenti cellule parentali”, ha detto Schiff. “Speravamo di trovare quelle differenze genetiche tra i due gruppi di cellule che ci avrebbero fornito un accenno delle cause della resistenza. Abbiamo scoperto che le cellule resistenti al tamoxifene, così come ad altre terapie ormonali, producono maggiori quantità di proteine FOXA1 rispetto alle cellule parentali, a causa di una maggiore attività del gene FOXA1″.
Quando gli scienziati hanno eliminato il gene FOXA1 dalle cellule tamoxifene-resistenti, le cellule sono diventate sensibili alla terapia con tamoxifene, confermando che il gene FOXA1 svolge un ruolo importante nella resistenza alla terapia ormonale.
La funzione del gene FOXA1 è promuovere l’espressione di molti altri geni. In questo caso, “abbiamo scoperto che la sovraespressione di FOXA1 attiva una serie di geni che aumentano il potenziale metastatico delle cellule, per esempio, i geni che favoriscono la migrazione cellulare e lo sviluppo dei vasi sanguigni”, ha spiegato Schiff.
Primo, nella lista dei geni attivati dalla sovraespressione di FOXA1, è il gene per IL8, che contribuisce anche alla sopravvivenza delle cellule.
Per determinare la rilevanza di questi risultati in effettivi campioni tumorali ER-positivi, gli scienziati hanno analizzato campioni provenienti da una banca dei tumori e hanno trovato che le cellule del tumore al seno espimevano elevati livelli sia di FOAX1ch e delle proteine IL8.
“Vediamo un enorme potenziale terapeutico in questo studio”, ha detto il primo autore il Dr. Xiaoyong Fu, un Assistente Professore all’ Osborne-Schiff Lab. “Siamo in grado di progettare farmaci potenzialmente rivolti non solo a IL8, ma anche a molti dei geni attivati da FOXA1 nelle cellule tamoxifene-resistenti, per cercare di controllare lo sviluppo del cancro al seno ER-positivo ed il suo potenziale metastatico”.
Fonte: Science Daily
