“La sindrome dell’X fragile, o sindrome di Martin-Bell, è una malattia genetica causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X. Questa sindrome è la causa più frequente del ritardo mentale ereditario. Si accompagna normalmente a un lieve dimorfismo, disturbi del comportamento e macrorchidismo nei maschi. L’incidenza della patologia è di circa 1 su 1250 soggetti di sesso maschile, 1 su 2500 di sesso femminile. Le donne portatrici sane di sindrome dell’X fragile sono circa 1 su 259″.
Fino a poco tempo, gli scienziati credevano di conoscere una delle cause alla base della sindrome dell’X fragile, la più comune causa ereditaria di ritardo mentale negli Stati Uniti. La sindrome, che è associata con l’autismo, era collegata principalmente all’ iperattività di un percorso molecolare nel cervello.
Ma poi, nel 2014, due studi su larga scala e le sperimentazioni cliniche volte a trattare la sindrome dell’ X fragile, hanno rimesso in discussione il percorso molecolare individuato come la causa della malattia.
Ora, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno trovato un’altra possibile spiegazione per alcuni dei sintomi della sindrome X fragile. Lo studio, pubblicato il 20 settembre in Cell Reports, fornisce un nuovo modo di analizzare le cause alla base della sindrome e suggerisce nuovi bersagli per il trattamento.
( Vedi anche:Identificato nuovo meccanismo di innesco della Sindrome X fragile).
“Abbiamo trovato un altro percorso che è sregolato e che coinvolge la stessa molecola implicata nel percorso molecolare precedentemente individuato. Si tratta di mGluR5 che risulta coinvolta nello sviluppo della malattia in un modo completamente diverso”, ha spiegato Vitaly Klyachko, Prof. Associato di Biologia e fisiologia e autore senior dello studio.
“La teoria precedente non era sbagliata, ma sicuramente più complicata di quanto chiunque avesse pensato”, ha detto il ricercatore.
La Sindrome dell’ X Fragile colpisce circa 1 su 4.000 persone in tutto il mondo. Vi è una notevole sovrapposizione tra la Sindrome dell’ X fragile e l’autismo: circa il 30 per cento delle persone con X fragile sono diagnosticate con autismo e la sindrome causa fino al 6 per cento dei casi di autismo e questo la rende la più comune causa nota di autismo.
“Nella sindrome dell’ X fragile, i neuroni sono ipereccitabili, cioè rispondono troppo facilmente quando stimolati”, ha detto Klyachko.
I circuiti neuronali iperattivi sono ritenuti responsabili delle crisi epilettiche e ipersensibilità agli stimoli visivi, uditivi e tattili. Tali sintomi sono comuni nelle persone che hanno la sindrome dell’X fragile, così come nelle persone con autismo.
La Sindrome dell’ X Fragile è il risultato di mutazioni genetiche che eliminano una proteina X Fragile. In assenza di tale proteina, altre proteine coinvolte nella trasmissione dei segnali tra i neuroni nel cervello sono overprodotti, in particolare mGluR5, un recettore del neurotrasmettitore glutammato. I due studi clinici affermavano che l’eccesso di proteina mGluR5 porta ad un’eccessiva risposta del neurotrasmettitore eccitatorio che a sua volta conduce a ipereccitabilità dei neuroni. Purtroppo, i due studi hanno scoperto che anche inibendo mGluR5, i sintomi della condizione non migliorano.
Ora, Klyachko e Pan-Yue Deng, MD, PhD, un Assistente Prof.di Biologia e Fisiologia, hanno identificato un meccanismo separato che si traduce anche in ipereccitabilità neuronale: un aumento del flusso di base di ioni di sodio nei neuroni.
I neuroni generano un picco elettrico quando il flusso di ioni attraverso la membrana cellulare supera una soglia predefinita. I ricercatori hanno scoperto che nei topi privi della proteina X Fragile, mGluR5 fornisce un segnale per modificare una sorta di canale del sodio in modo che tali canali persistentemente consentono al sodio di fluire in modo eccessivo nei neuroni.
“Il flusso di sodio persistente è troppo alto quindi è facile per il neurone generare un picco”, ha detto Klyachko. “La parte sorprendente di questo fenomeno è che è dipendente da mGluR5. I nostri risultati sono coerenti con la ricerca precedente che mostra che mGluR5 è importante per l’ipereccitabilità neuronale, ma in modo diverso”.
I farmaci che colpiscono specificamente il persistente flusso di ioni di sodio, sono già stati approvati dalla Food and Drug Administration per il trattamento dell’ epilessia. Klyachko ha in programma di testare questi farmaci per verificare se ridurre il flusso persistente di sodio e riportarlo a livelli normali, può rendere i neuroni meno eccitabili.
“Invece di agire su mGluR5, che è una molecola molto diffusa, con molte funzioni diverse, ora siamo in grado di indirizzare direttamente il flusso persistente di sodio utilizzando farmaci già approvati che sono più specifici e hanno meno probabilità di causare effetti collaterali”, ha aggiunto Klyachko. “Stiamo avviando studi per migliorare alcuni dei difetti di ipereccitabilità che osserviamo nei modelli della sindrome dell’X fragile, con la speranza di applicare alla fine questa nuova conoscenza ai pazienti”.
Fonte: Cell Reports
