L’acido retinoico, un composto derivato dalla vitamina A, gioca un ruolo fondamentale nel sopprimere il cancro del colon-retto nei topi e nell’uomo, secondo i ricercatori della Stanford University School of Medicine. L’acido retinoico è un metabolita che interviene nelle funzioni della vitamina A (retinolo) necessarie per la crescita e lo sviluppo.
I ricercatori hanno scoperto che i topi con il cancro hanno livelli più bassi di questo metabolita nel loro intestino. Inoltre, pazienti i cui tessuti intestinali esprimono alti livelli di una proteina che degrada l’acido retinoico tendono ad avere la forma più grave della condizione.
La ricerca è la prima a svelare una correlazione complicata tra i livelli di acido retinoico, infiammazione immuno-correlata e microrganismi intestinali e può suggerire nuovi modi per prevenire o curare il cancro del colon-retto negli esseri umani.
“L’intestino è costantemente bombardato da organismi estranei”, ha detto Edgar Engleman, MD, Professore di patologia e medicina. “Come risultato, il suo sistema immunitario è molto complesso. C’è un chiaro collegamento negli esseri umani, tra malattie infiammatorie intestinali, tra cui la colite ulcerosa, e l’eventuale sviluppo del cancro del colon-retto. L’acido retinoico è noto per essere coinvolto nel sopprimere l’infiammazione nell’ intestino. Abbiamo voluto verificare se i livelli di acido retinoico influenzano direttamente lo sviluppo del cancro”.
Engleman è l’autore senior della ricerca che è stata pubblicata online il 30 agosto dalla rivista Immunity. Nupur Bhattacharya e Robert Yuan della Stanford University School of Medicine, sono gli autori principali dello studio.
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Tumori nei topi
L’acido retinoico è essenziale per molti processi di crescita e sviluppo, ma si degrada rapidamente quando esposto alla luce. Questo rende estremamente difficile individuare con precisione i livelli del metabolita nel corpo.
I ricercatori della Stanford hanno collaborato con i colleghi della University of California-Berkeley che hanno inventato un modo per utilizzare una tecnica chiamata spettrometria di massa quantitativa per misurare i livelli di acido retinoico nei tessuti intestinali dei topi trattati con una o entrambe sostanze chimiche: una sostanza chimica che provoca l’infiammazione intestinale e una sostanza chimica che stimola lo sviluppo del cancro del colon-retto. I topi che hanno ricevuto entrambe le sostanze chimiche hanno sviluppano tumori intestinali entro nove/ dieci settimane di trattamento.
Engleman ed i suoi colleghi hanno scoperto che i topi che hanno sviluppato il cancro del colon-retto avevano livelli significativamente più bassi di quelli normali, di acido retinoico nel loro intestino e anche più bassi dei topi con intestini infiammati, ma non cancerosi. Ulteriori analisi hanno dimostrato che il tessuto intestinale degli animali con il cancro, producono minore quantità di una proteina che sintetizza l’acido retinoico e circa quattro volte più di una proteina che degrada l’acido retinoico, portando ad una diminuzione netta e rapida dei livelli del metabolita.
Ripristinare i livelli di acido retinoico
I ricercatori hanno poi cercato di verificare se era possibile influenzare la progressione della malattia ripristinando i normali livelli di acido retinoico.
“Quando abbiamo aumentato la quantità di acido retinoico nell’intestino, integrando l’animale con l’acido retinoico o bloccando l’attività dell’enzima di degradazione, siamo stati in grado di ridurre drasticamente il carico tumorale negli animali”, ha detto Engleman. “Al contrario, inibendo l’attività dell’acido retinoico, la massa tumorale è aumentata significativamente”.
In seguito i ricercatori hanno scoperto che come nei topi, i tessuti di cancro colorettale umano avevano livelli elevati di proteina di degradazione dell’acido retinoico e più bassi livelli di proteina di sintesi. Inoltre, hanno osservato una correlazione inversa della quantità di proteine di degradazione dell’acido retinoico e il tempo di vita del paziente. In altre parole, i pazienti con maggiori quantità di enzima di degradazione nel loro tessuto intestinale tendevano a vivere meno dei pazienti con minori quantità dell’enzima.
Poichè i ricercatori hanno anche osservato modifiche simili dei livelli di proteina nei campioni di tessuto da pazienti con tumore del colon-retto, ma senza storia precedente di colite ulcerosa, hanno ipotizzato che poteva esserci un’altra causa di infiammazione intestinale che colpisce i livelli di acido retinoico. Sapevano che i batteri naturalmente presenti nell’intestino possono talvolta causare infiammazione locale e hanno ipotizzato che essi potevano contribuire allo sviluppo di carenza di acido retinoico e cancro colorettale. L’eliminazione di questi batteri, trattando i topi con antibiotici ad ampio spettro, ha ridotto drasticamente la formazione di tumori in diversi modelli di cancro colorettale e ha impedito l’alterazione del metabolismo dell’acido retinoico che è stato osservato nei topi con tumore del colon-retto e nel tessuto intestinale umano.
“Abbiamo scoperto che i batteri, o molecole prodotte dai batteri, possono causare una reazione infiammatoria considerevole nell’intestino che influenza direttamente il metabolismo dell’acido retinoico,”, ha detto Engleman. “Questa scoperta potrebbe avere importanti implicazioni per il trattamento del cancro del colon-retto umano”.
Ulteriori indagini hanno dimostrato che il ripristino di normali livelli di acido retinoico rallenta lo sviluppo del cancro attivando un tipo di cellule immunitarie chiamate cellule T CD8. Queste cellule T uccidono le cellule tumorali. Nei topi, bassi livelli di acido retinoico hanno portato a ridotta attivazione delle cellule T CD8 nel tessuto intestinale e allo sviluppo di una maggiore massa tumorale degli animali.
“E’ chiaro che l’ infiammazione è un importante fattore di rischio per molti tipi di cancro”, ha detto Engleman. “Ora che abbiamo dimostrato il ruolo della carenza dell’ acido retinoico nello sviluppo del cancro del colon-retto, vorremmo identificare i microrganismi specifici che avviano questi cambiamenti negli esseri umani. In definitiva ci auguriamo di poter stabilire se i nostri risultati potrebbero essere utili per la prevenzione o il trattamento del cancro del colon-retto”.
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