Ridurre i livelli di antiossidanti nelle cellule tumorali pancreatiche può aiutare a ucciderle, secondo una ricerca appena pubblicata che suggerisce una nuova strategia di trattamento per il cancro del pancreas, una malattia notoriamente letale in cui meno del 5 per cento dei pazienti sopravvive 5 anni.
Anche se è diventata quasi una questione di saggezza convenzionale nella cultura popolare che l’aumento dei livelli di antiossidanti nel corpo tende a mantenere il cancro a bada, un team di ricerca del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) ha dimostrato in una serie di esperimenti sofisticati che nel contesto specifico delle cellule pancreatiche sulla strada del cancro o già in uno stato maligno, l’ultima cosa da fare è quella di aumentare i livelli di antiossidanti.
( Vedi anche:Cancro del pancreas: come rendere efficace l’ immunoterapia).
Agenti ossidanti ed anti-ossidanti sono prodotti in ogni cellula e sono mantenuti in un equilibrio molto preciso quando le cellule sono sane. La squadra del CSHL, guidata dal Professor David Tuveson, MD, Ph.D., che è anche Direttore della ricerca presso la Fondazione Lustgarten, ha dimostrato che le quali le cellule tumorali che proliferano rappresentano un caso particolare: senza una equilibrio nella produzione di ossidanti e antiossidanti, le cellule maligne moriranno a causa di una eccessiva ossidazione.
“Naturalmente, questo è esattamente quello che vogliamo ottenere nelle cellule tumorali”, osserva Christine Chio, una ricercatrice post-dottorato del laboratorio di Tuveson che ha condotto esperimenti riportati oggi sulla rivista Cell . ” Il nostro principio terapeutico è in sperimentazione per verificare se aumentando il livello di ossidazione nelle cellule tumorali, siamo in grado di indurre le cellule pre-maligne e maligne a morire”.
La maggior parte delle forme esistenti di terapie del cancro, compresi i trattamenti con radiazioni ionizzanti e la chemioterapia, dipendono dal loro potere di ossidazione per uccidere le cellule tumorali. Gli antiossidanti hanno un ruolo nella salute cellulare, ma quando si tratta di uccidere le cellule tumorali sono un anatema.
Quando le cellule rilevano eccessiva ossidazione, letteralmente si suicidano, seguendo un programma integrato chiamato apoptosi. Un modo per aumentare l’ossidazione nelle cellule tumorali è quello di diminuire i livelli di antiossidanti in quelle stesse cellule. Il team di Tuveson ha cercato il modo migliore per raggiungere questo obiettivo, senza danneggiare le cellule sane.
I ricercatori si sono concentrati su una proteina chiamata NRF2, uno degli interruttori che possono modificare e disturbare lo squisito equilibrio tra i livelli di ossidanti e antiossidanti nelle cellule tumorali.
Quando NRF2 è attivo, le cellule sintetizzano una sostanza chimica chiamata glutatione, un antiossidante importante. Ha senso, quindi, cercare di ridurre l’attività di NRF2 o metterlo fuori azione del tutto. Quest’ ultima ipotesi non è tuttavia realizzabile per due motivi.
” Un motivo è che NFR2 è un fattore di trascrizione – una proteina che regola l’attività di altri geni e i fattori di trascrizione sono notoriamente difficili da colpire con i farmaci”, dice Chio. ” Il secondo motivo è che oltre a promuovere la produzione di glutatione, NRF2 ha un ruolo nella regolazione di centinaia di geni diversi e non si può eliminarlo da una cellula senza impattare molti altri processi”.
Tuveson, Chio e gli altri membri del team sono arrivati ad una strategia diversa dopo aver condotto esperimenti nelle cellule del pancreas coltivate in laboratorio e test di un certo numero di nuovi approcci terapeutici in un modello animale di cancro pancreatico.
Utilizzando un panel di organoidi pancreatici – agglomerati sferici di cellule del pancreas campionati da persone affette da cancro al pancreas e da pancreas di persone sane – i ricercatori sono stati in grado di osservare cosa succede quando NRF2 viene completamente eliminato. Il test è stato eseguito in organoidi pancreas normali, pre-maligni e maligni. Gli organoidi pre-maligni hanno effettuato mutazioni cellulari nel gene KRAS, che è presente in quasi tutti i tumori pancreatici umani. Gli organoidi maligni presentavano mutazioni che hanno inattivato il potente soppressore del tumore p53, una mutazione che insieme a Kras è stata osservata nella maggior parte dei tumori umani.
Questi esperimenti hanno fornito un indizio fondamentale: la squadra ha osservato che quando NRF2 manca, il processo che nelle cellule traduce i messaggi provenienti da geni in proteine – ovvero il processo di sintesi proteica- è molto sensibile alle fluttuazioni dell’equilibrio tra ossidanti e antiossidanti. Fondamentalmente, però, la sintesi proteica non è stata influenzata nelle normali cellule del pancreas. “Eravamo molto eccitati quando abbiamo osservato questo risultato”, dice Chio. “Questo significa che se riusciamo a trovare un modo per ridurre gli antiossidanti, la sintesi proteica potrebbe essere influenzata solo nelle cellule precancerose e maligne, una potenzialmente potente strategia terapeutica”.
Questo fenomeno è chiamato letalità sintetica e si verifica quando una condizione che colpisce le cellule sia sane che malsane è letale solo per le cellule malsane.
Il tema ha progettato un cocktail di due farmaci con il quale ha trattato i modelli di topi con cancro al pancreas. Uno degli agenti, un inibitore chiamato AKT, è stato progettato per inibire l’inizio del processo di traduzione che porta alla sintesi proteica. L’altro agente, chiamato BSO, inibisce la sintesi del glutatione, un antiossidante.
La somministrazione del solo inibitore AKT, ha prodotto benefici di sopravvivenza modesti sia nei modelli di topo che nei pazienti umani. ” Speravamo che la combinazione di AKT con BSO avrebbe potuto generare una sinergia che consentiva di aumentare la sua efficacia”, dice Chio. ” In effetti, la strategia era quella di imitare biochimicamente cosa sarebbe successo se fossimo stati in grado di mettere fuori uso o ridurre i livelli di NRF2 nelle cellule tumorali. BSO è stato il razionale aggancio per l’inibitore AKT”.
” In questo punto della sperimentazione i nostri sistemi organoidi pancreatici sono stati davvero preziosi”, dice Chio. “Siamo stati in grado di testare la nostra ipotesi e abbiamo verificato che questo approccio è stato sinteticamente letale per le cellule pancreatiche tumorali. BSO ha fatto aumentare il potere di uccidere le cellule dell’inibitore AKT, ma la sinergia BSO/AKT non era presente in un quadro di normali cellule del pancreas”, aggiunge il ricercatore. “In altre parole, le normali cellule del pancreas non sono state danneggiate dal trattamento”.
Lo studio riporta un effetto sinergico nel modello murino di cancro del pancreas AKT/BSO, dimostrando così, l’efficacia dell’ipotesi di uccidere il cancro, riducendo i livelli di antiossidanti nelle sue cellule.Non pienamente soddisfatti del beneficio di sopravvivenza osservato – relativamente piccolo nei topi – i ricercatori credono di poter ottimizzare il trattamento mediante la combinazione di diverse combinazioni di inibitori della traduzione e repressori della sintesi antiossidante. Anche questo lavoro è a buon punto.
L’approccio è potenzialmente pertinente in altri tipi di tumore in cui le mutazioni Kras portano le cellule sulla via della malignità, come nel cancro al polmone e cancro al seno.
Il Dr. Tuveson, che è Direttore del Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Research Laboratory nonché Direttore del The Lustgarten Foundation and Deputy Director of the CSHL Cancer Center dice di essere entusiasta della ricerca.
“Il tumore al pancreas impiega NRF2 per promuovere la sua attività, ma come questo accade era ancora poco chiaro”, afferma Il Dr. Tuveson. “Con lo sviluppo di modelli organoidi, abbiamo perseguito la biologia di base di NRF2 per svelare le basi molecolari di questa proteina e, quindi, proporre nuovi approcci terapeutici per i pazienti. Abbiamo in programma di tradurre i risultati in una prima fase clinica in un prossimo futuro “.
Fonte: Medicalxpress
