Le persone con una copia variante del gene TREM2 hanno un aumentato rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer, ma i ricercatori stanno solo iniziando a capire perché.
Lo studio ‘Genentech’ ha scoperto come un tipo di cellule immunitarie aiuta il cervello a sbarazzarsi dei piccoli aggregati di beta-amiloide che possono formare le placche caratteristiche del morbo di Alzheimer. I ricercatori, che hanno pubblicato la loro ricerca in Neuron il 20 luglio 2016, hanno scoperto che le mutazioni inTREM2 possono deragliare l’attività di “pulizia” della placca delle cellule immunitarie, così come fanno gli altri due geni già noti per aumentare il rischio di una persona di l’Alzheimer: APOE e APOJ (noto come clusterina).
( Vedi anche:Alzheimer: proteina tossica si diffonde nel cervello attraverso lo spazio extracellulare).
“Penso che stiamo solo graffiando la superficie di ciò che fa TREM2″, ha detto Morgan Sheng, autore principale dell’articolo e Vicepresidente della Neuroscienze presso la Genentech.
Nelle persone sane, le cellule immunitarie chiamate microglia pattugliano il cervello, circondano e ingoiano potenziali minacce. Una ricerca pubblicata a maggio ha scoperto che nei topi con una mutazione nel gene TREM2, la microglia non può circondare in modo efficiente i depositi di amiloide. Gli scienziati sanno che il gene codifica per una proteina TREM2 recettore situato sulla superficie della microglia e quando alcune molecole si legano a TREM2, possono stimolare l’attività della microglia.
Nel loro studio, Sheng e colleghi hanno utilizzato microarray ( un insieme di microscopiche sonde di DNA attaccate ad una superficie solida come vetro, plastica, o chip di silicio formanti un array o matrice) di proteine extracellulari di 1.559 per vedere quali di esse potevano legarsi e interagire con TREM2. Un gruppo selezionato di lipoproteine sono state individuate per l’associazione a TREM2, tra LDL ( lipoproteine a bassa densità) e le apolipoproteine APOE e APOJ (entrambi i fattori di rischio nella malattia di Alzheimer). Le lipoproteine galleggiano nel sangue e il loro scopo è quello di portare il colesterolo o lipidi da una cella all’altra e come tutti sappiamo, troppo LDL è associato con colesterolo alto e un aumento del rischio di malattie cardiovascolari”, spiega Sheng. “Le lipoproteine esistono anche nel cervello, ma poco si sa circa il loro ruolo”.
Utilizzando cellule prelevate da topi, i ricercatori hanno esplorato come la microglia ha reagito agli aggregati di beta-amiloide in condizioni diverse. Il team ha scoperto che la microglia potrebbe fagocitare le beta-amiloide aggregate in modo più efficiente in presenza di LDL e APOJ, perché le lipoproteine formano complessi con gli aggregati di beta-amiloide. L’assorbimento dei complessi di beta-amiloide e lipoproteine da parte della microglia dipende da TREM2.
“E’ stata una sorpresa che le beta-amiloidi erano molto più efficienti se relegate in un complesso di lipoproteine, piuttosto che quando gli aggregati di beta-amiloide erano liberi e nudi”, dice Sheng.
In un altro esperimento, i ricercatori hanno testato i campioni di sangue di volontari per vedere come varianti del gene TREM2 potevano cambiare il modo in cui le lipoproteine umane gestiscono le beta-amiloide. Non potendo ottenere la microglia da volontari, i ricercatori hanno potuto testare TREM2 sulla superficie dei macrofagi, che sono le cellule immunitarie simili alla microglia, ma possono essere recuperate dal sangue.
I ricercatori hanno scoperto che i macrofagi di persone che trasportano una variante TREM2 associata alla malattia di Alzheimer hanno una ridotta capacità di fagocitare i complessi di beta-amiloide e lipoproteine e che due copie della variante del gene TREM2 compromettono questa capacità.
“Nel complesso, questi studi suggeriscono la necessità di indagare meglio su come la microglia gioca un ruolo importante nella patogenesi della malattia di Alzheimer”, dice Sheng.
Sheng spera che studi futuri possano estendersi oltre la piastra di coltura per confermare l’attività di TREM2 sulle lipoproteine e beta-amiloide nel cervello.
Fonte: Neuron
