Il dolore cronico è tra i più diffusi, invalidanti e costosi problemi di salute pubblica negli Stati Uniti. Colpisce più di 100 milioni di americani, con costi annuali stimati in $ 635.000.000.000, secondo un rapporto del 2014 dell’ American Pain Society.
Nonostante l’enorme impatto sociale del dolore cronico, le opzioni di trattamento sono limitate a farmaci antinfiammatori non steroidi (FANS), oppioidi, anticonvulsivanti e antidepressivi che forniscono sollievo dal dolore a solo circa la metà dei pazienti. La prescrizione di overdosi da oppiacei sono quadruplicate dal 1999. Ci sono stati più di 45.000 morti causati dagli antidolorifici solo nel 2014, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.
Ora, i ricercatori della Drexel University College of Medicine, mirano a individuare nuovi meccanismi molecolari coinvolti nel dolore cronico. Il loro ultimo studio, pubblicato questo mese in Epigenetics & Chromatin, mostra come una proteina “master controller” è in grado di regolare l’espressione di un gran numero di geni che modulano il dolore.
( Vedi anche:http://www.medimagazine.it/gli-antidolorifici-oppioidi-possono-peggiorare-il-dolore-cronico/).
“La speranza è che la comprensione di questo percorso possa portare alla identificazione di geni che possiamo colpire con farmaci per il trattamento del dolore cronico”, ha detto Melissa Manners, PhD, autore principale dello studio, sotto la supervisione del ricercatore principale Seena Ajit, PhD, un Assistente Professore del College of Medicine.
Nello sforzo di identificare nuovi bersagli farmacologici, il team di ricerca ha esplorato come l’espressione genica può essere regolata da diversi fattori genetici. Il campo dell’epigenetica sta guadagnando sempre più attenzione, dal momento che i ricercatori si sono resi conto che solo la genetica non può spiegare tutti i meccanismi della malattia.
( L’epigenetica (dal greco επί, epì = “sopra” e γεννετικός, gennetikòs = “relativo all’eredità familiare”) si riferisce ai cambiamenti che influenzano il fenotipo senza alterare il genotipo. Infatti è la branca della genetica che studia tutte le modificazioni ereditabili che variano l’espressione genica pur non alterando la sequenza del DNA (soprattutto con riferimento ai fenomeni ereditari a livello cellulare, meno a quelli trans-generazionali, dal genitore al figlio).
Una proteina con un ruolo critico nella mediazione del cambiamenti epigenetici è metil-CpG-binding protein 2 (MeCP2) che può regolare l’espressione di un gran numero di geni legandosi al DNA e può causare la sindrome di Rett, un disordine dello spettro autistico che colpisce prevalentemente le ragazze.
I pazienti Rett presentano diverse gravi mutazioni che possono ostacolare la capacità del bambino di parlare, camminare, mangiare e respirare. Tuttavia, un effetto sconcertante di questa mutazione genetica è una maggiore soglia di percezione del dolore, suggerendo che la proteina MeCP2 funzionale, ha un ruolo nel controllo della percezione del dolore.
Ajit e il suo team hanno eseguito il loro studio sui gangli spinali (DRG), un gruppo di corpi delle cellule nervose alla radice di un nervo spinale.
I ricercatori hanno scoperto che i livelli di MeCP2 risultano aumentati dopo la lesione del nervo.
” Poichè non sapevamo quali geni sono regolati dalla proteina, abbiamo voluto perseguire un approccio che non è stato esplorato in precedenza”, ha detto Ajit. “È stato uno studio tecnicamente difficile da eseguire, a causa delle piccole dimensioni dei gangli spinali”.
Per studiare i geni regolati da MeCP2 in uno stato cronico di dolore neuropatico, il team di ricerca ha effettuato uno studio globale per identificare il modello del suo legame al DNA, nei gangli spinali. I ricercatori volevano identificare le sequenze di DNA del genoma di topo specificamente vincolate dalla proteina MeCP2 ed i cambiamenti nelle regioni dove MeCP2 è espressa, dopo la lesione del nervo.
Dopo lesione del nervo, il modello di legame di MeCP2 è più spostato verso le regioni del DNA che codificano per le proteine e piccole non codificanti molecole di RNA.
Questi risultati, combinati con i risultati di studi precedenti del gruppo, mostrano che MeCP2 si lega ampiamente alla cromatina e può quindi influenzare l’espressione di numerosi geni bersaglio nel sistema nervoso periferico. La scoperta fornisce la base molecolare per una migliore comprensione di come MeCP2 può regolare simultaneamente più geni coinvolti nella via del dolore.
“E ‘difficile alterare la funzione di MeCP2 con un farmaco a causa della sua ampia espressione e il suo ruolo”, ha detto Ajit. “Ora che abbiamo una base molecolare per collegare MeCP2 al dolore neuropatico lesioni indotto, ci proponiamo di esplorare ulteriormente i target di MeCP2 e capire come essi regolano il dolore”.
Fonte: Drexel University
