L‘immunoterapia, una strategia che utilizza il sistema immunitario per attaccare i tumori, si è rivelata efficace contro diversi tipi di cancro, ma non contro il cancro del pancreas. Ora una nuova ricerca rivela che una proteina chiamata CXCR2 aiuta il cancro del pancreas ad evitare il sistema immunitario e sopravvivere al trattamento.
Utilizzando i topi per la sperimentazione, i ricercatori hanno dimostrato che bloccando CXCR2 si può fermare la diffusione del tumore e aumentare l’efficacia dell’immunoterapia.
Lo studio, condotto da ricercatori del Beatson Institute di Glasgow, Regno Unito, è stato pubblicato sulla rivista Cancer Cell.
Negli ultimi 40 anni, il tasso di sopravvivenza per molti tipi di cancro è aumentato notevolmente. Tuttavia, per il cancro del pancreas, che raramente viene diagnosticato nelle fasi iniziali di sviluppo, la sopravvivenza rimane drammaticamente bassa e la stragrande maggioranza dei pazienti non vive più di cinque anni dopo la diagnosi.
Molte speranze nel trattamento del cancro del pancreas sono state alimentate dall’arrivo dell’immunoterapia. Questo approccio, in particolare sotto forma di “inibitori del checkpoint immunitario”, si sta rivelando utile nel trattamento di molti tipi di cancro, tra cui il melanoma ed il cancro del polmone, ma i risultati sono stati deludenti nel trattamento del cancro del pancreas.
(Mentre i vaccini hanno il compito di stimolare la risposta immunitaria specifica per un antigene tumorale, gli inibitori del checkpoint immunitario hanno il compito di eliminare le limitazioni alla maggior parte delle risposte immunitarie mediate dalle cellule T. Tuttavia, questo meccanismo d’azione presenta il rischio di indurre reazioni immuno-correlate).
Un fattore importante nel fallimento dei farmaci inibitori del checkpoint immunitario nel cancro pancreatico è la capacità di questi tumori di circondarsi di uno scudo protettivo di proteine e cellule che bloccano le cellule immunitarie e impediscono loro di raggiungere e attaccare il tumore.
Per risolvere questo problema, i ricercatori dell’Istituto Beatson hanno concentrato la loro attenzione su proteina chiamata CXCR2. Essi hanno recentemente scoperto che CXCR2 gioca un ruolo importante nello sviluppo del cancro contribuendo a guidare la crescita del tumore della pelle e cancro dell’intestino nei topi. Per questa ragione, i ricercatori hanno deciso di indagare il suo ruolo nel cancro del pancreas.
Il cancro del pancreas non si è diffuso nei topi privi di CXCR2
In primo luogo, i ricercatori hanno analizzato il tessuto tumorale di pazienti affetti da cancro del pancreas che avevano subito un intervento chirurgico. Hanno trovato elevati livelli di CXCR2 sulle cellule immunitarie nei dintorni tumorali. Hanno anche scoperto che i livelli più elevati di CXCR2 erano correlati con risultati peggiori per i pazienti.
Per osservare il ruolo di CXCR2 i ricercatori hanno studiato topi geneticamente modificati per sviluppare il cancro del pancreas ed hanno anche allevato alcuni topi privi di CXCR2.
Il co-autore senior Prof. Owen Sansom, dell’Istituto Beatson, spiega che cosa hanno trovato:
“I topi privi di CXCR2 hanno sviluppato il cancro del pancreas, ma, incredibilmente, i loro tumori non si sono diffusi”.
Nei topi privi di CXCR2, le cellule del sistema immunitario chiamate cellule T – note per il loro potenziale di attaccare le cellule tumorali – aveva sfondato lo scudo protettivo delle cellule del cancro del pancreas e invaso i tumori.
In un’altra serie di esperimenti sui topi con cancro del pancreas in fase avanzata, i ricercatori hanno dimostrato che i topi trattati con un farmaco sperimentale che blocca CXCR2 sono sopravvissuti più a lungo rispetto ai topi non trattati.
Il team ha anche trovato che l’inibitore di CXCR2 ha un effetto più potente quando combinato con un farmaco chemioterapico chiamato gemcitabina.
La combinazione dei due farmaci ha bloccato la diffusione del tumori e da un esame più attento, ancora una volta è risultato che le cellule T hanno sfondato lo scudo protettivo e invaso i tumori. Il co-autore senior Dr Jennifer Morton, dell’Istituto Beatson dice che “uno degli effetti più sorprendenti dell’inibizione di CXCR2 è la corsa delle cellule T verso il tumore”.
Questa scoperta è particolarmente importante: un inibitore CXCR2 potrebbe aumentare l’effetto dell’ immunoterapia e consentire alle cellule T l’accesso al tumore. Infine, i ricercatori hanno cercato di capire perché CXCR2 sembra avere un ruolo chiave nell’aiutare i tumori a diffondersi. Essi hanno concluso che CXCR2 ha a che fare con due tipi di cellule immunitarie: neutrofili e cellule soppressorie di derivazione mieloide (Le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) sono una popolazione eterogenea di cellule che si espande durante il cancro, l’infiammazione e l’infezione e sono potenti inibitori dell’ immunità antitumorale delle cellule T-mediata. MDSC si accumulano nel sangue, linfonodi e midollo osseo e in siti tumorali nella maggior parte dei pazienti e animali da esperimento con il cancro e inibiscono sia l’immunità adattativa che innata.. ). CXCR2 agisce come un tipo di dispositivo “homing” per queste cellule, aiutandole a navigare verso i siti di lesioni o danni ai tessuti.
Quando il sistema immunitario rileva le lesioni o i danni, invia le molecole di allarme nel flusso sanguigno per evocare i neutrofili che iniziano a contenere e risolvere il problema. I neutrofili utilizzano i loro recettori CXCR2 per trovare la direzione di navigazione verso le molecole di allarme.
Inoltre, sembra che anche le cellule soppressorie di derivazione mieloide utilizzino CXCR2 per raggiungere il sito del danno, e il loro ruolo è quello di attivare di nuovo il processo, anche quando il problema è stato risolto.
Tuttavia, sembra che il cancro del pancreas sovverte i ruoli di questi due tipi di cellule e in qualche modo le sfrutta per aiutare i tumori a crescere e diffondersi. I ricercatori sostengono che questo potrebbe essere il motivo per cui i tumori pancreatici esprimono livelli elevati di CXCR2 : perché erano piene di neutrofili e di cellule soppressorie, a scapito delle cellule T.
IL Prof. Sansone sostiene che il ruolo dei neutrofili e delle cellule soppressorie cambia come la malattia progredisce e spiega:
” Nel tumore del pancreas, i neutrofili e le cellule soppressorie di derivazione mieloide sembrano rallentare la crescita del tumore, ma in seguito alimentano la diffusione della malattia che è in definitiva ciò che uccide le persone”.
Ulteriori studi sono necessari per scoprire se la combinazione di inibitori CXCR2 con inibitori checkpoint potrebbe far funzionare l’immunoterapia nei pazienti affetti da cancro del pancreas.
“La buona notizia è che le sperimentazioni cliniche sono già all’orizzonte e vari farmaci CXCR2-bloccanti sono già in test clinici per le malattie infiammatorie come pancreatite e la malattia polmonare”.
Fonte: Cancer Cell
