Un sottoprodotto chimico, o metabolita, prodotto dalla sintesi della ketamina probabilmente detiene il segreto della sua rapida azione antidepressiva, secondo gli scienziati del National Institutes of Health (NIH). Questo metabolita ha singolarmente invertito i comportamenti depressivi nei topi, senza attivare alcun effetto anestetico, dissociativo o gli effetti collaterali di dipendenza associati alla ketamina.
“Questa scoperta cambia radicalmente la nostra comprensione di come funziona questo meccanismo antidepressivo della ketamina e può portare allo sviluppo di trattamenti più sicuri”, ha detto Carlos Zarate, MD del NIH’s National Institute of Mental Health (NIMH), co-autore e un pioniere della ricerca che utilizza la ketamina nel trattamento della depressione.
Utilizzando un approccio di squadra, i ricercatori sono stati in grado di decodificare ed individuare ciò che rende la ketamina così unica.
I ricercatori del NIMH, in collaborazione con i ricercatori della University of Maryland School of Medicine, hanno pubblicato i loro risultati il 4 maggio 2016 sulla rivista Nature.
Il team comprendeva anche ricercatori del NIH’s National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) and National Institute on Aging (NIA), and the University of North Carolina.
“Ora che sappiamo che le azioni antidepressive della ketamina nei topi sono dovute ad un metabolita e non alla ketamina di per sé, i passi successivi saranno confermare che essa funziona in modo simile negli esseri umani e capire se si possono sviluppare terapie migliori per i pazienti”, ha spiegato Gould.
Studi clinici di Zarate e colleghi hanno dimostrato che la ketamina può ridurre gli effetti della depressione in poche ore o addirittura minuti – molto più velocemente dei farmaci antidepressivi più comunemente utilizzati e attualmente disponibili, che spesso richiedono settimane per avere effetto. Inoltre, gli effetti antidepressivi di una singola dose possono durare per una settimana o più. Tuttavia, nonostante gli usi medici legittimi, la ketamina ha anche effetti collaterali dissociativi, euforia e dipendenza, che la rendono un potenziale farmaco di abuso e che limitano la sua utilità come un farmaco anti depressivo.
Nella speranza di trovare un trattamento più pratico, il team di ricerca ha cercato di individuare l’esatto meccanismo attraverso il quale la ketamina allevia la depressione.
La ketamina appartiene a una classe di farmaci che bloccano i recettori del glutammato, capo eccitatorio messaggero chimico del cervello. Fino ad ora, l’opinione prevalente era che la ketamina produce i suoi effetti antidepressivi bloccando il recettore del glutammato N-metil-D-aspartico (NMDA).
Tuttavia, la sperimentazione umana con altri antagonisti dei recettori NMDA non è riuscita a produrre robusti e sostenuti effetti antidepressivi simili a quelli della ketamina. Così il team ha esplorato gli effetti della ketamina sui comportamenti antidepressivo-reattivi nei topi. Esistono due forme chimiche della Ketamina che sono immagini speculari l’una dell’altra, (S) ed (R)-ketamina. I ricercatori hanno trovato che (S) ketamina è più potente a bloccare i recettori NMDA, ma è meno efficace nel ridurre i comportamenti della depressione rispetto a (R) ketamina.
Il team ha poi esaminato gli effetti dei metaboliti creati dalla sintesi di (S) – e – (R) ketamina.
Era già noto che gli effetti antidepressivi della ketamina fossero maggiori nei topi femmine. I ricercatori Irving Wainer, Ph.D.e Moaddel, Ph.D. hanno identificato un metabolita chiave (2S, 6S, 2R, 6R) -HNK (hydroxynorketamine) e hanno dimostrato che è farmacologicamente attivo. Il team ha poi scoperto che i livelli di questo metabolita erano tre volte più alti nei topi di sesso femminile, lasciando intendere che potrebbe essere responsabile della differenza dell’effetto antidepressivo. Per scoprirlo, i ricercatori hanno bloccato chimicamente il metabolismo della ketamina. Questo ha impedito la formazione del metabolita e ha bloccato gli effetti antidepressivi del farmaco.
Come la ketamina, questo metabolita include due forme speculari. Testando entrambe le forme,i ricercatori hanno scoperto che una- (2R, 6R) -HNK – ha effetti antidepressivi della durata di almeno tre giorni nei topi. In particolare, a differenza della ketamina, il composto non inibisce i recettori NMDA, ma attiva invece, eventualmente indirettamente, un altro tipo di recettore del glutammato, α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo propionico (AMPA). Bloccando i recettori AMPA sono stati inibiti gli effetti antidepressivi di (2R, 6R) -HNK nei topi.
Gli esperimenti hanno confermato che gli effetti rapidi antidepressivi richiedono l’attivazione dei recettori AMPA, non l’inibizione dei recettori NMDA.
Tutti gli effetti collaterali della ketamina non sono stati osservati nei topi trattati con (2R, 6R) -HNK. (2R, 6R) -HNK che non ha causato i cambiamenti nell’attività fisica, elaborazione sensoriale e coordinamento che si verificano con l’assunzione di ketamina. In una situazione sperimentale in cui i topi erano in grado di auto-somministrarsi il farmaco, si sono auto somministrati la ketamina, ma non il metabolita (2R, 6R) HNK, che indica che esso non crea dipendenza.
” Aver svelato il meccanismo di mediazione dell’attività antidepressiva della ketamina è un passo importante nel processo di sviluppo di nuovi farmaci”, ha detto Richard J. Hodes, Direttore MD, NIA. “Nuovi approcci sono fondamentali per il trattamento della depressione, soprattutto per gli anziani e per i pazienti che non rispondono ai farmaci attuali”.
I ricercatori stanno integrando la loro scoperta con studi sulla sicurezza e tossicità del metabolita come parte di un piano di sviluppo di farmaci per il trattamento della depressione.
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