La vitamina D ed i suoi pro-ormoni sono stati al centro di un crescente numero di studi che hanno dimostrato la loro funzione non solo nel metabolismo del calcio e nella formazione ossea, ma anche la loro interazione con il sistema immunitario, che non è sorprendente, dal momento che i recettori della vitamina D sono espressi in diversi tessuti, come cervello, cuore, pelle, intestino, gonadi, prostata, mammelle e cellule immunitarie, così come ossa, reni e ghiandole paratiroidee.
Gli studi attuali hanno collegato la carenza di vitamina D con diverse malattie autoimmuni, tra cui il diabete mellito, la sclerosi multipla (SM), malattia infiammatoria intestinale (IBD), lupus eritematoso sistemico (LES) e l’artrite reumatoide (RA). Alla luce di tali associazioni, la vitamina D, secondo i ricercatori, è un fattore estrinseco in grado di influenzare la prevalenza di malattie autoimmuni.
La vitamina D sembra interagire con il sistema immunitario attraverso la sua azione sulla regolazione e differenziazione delle cellule come linfociti, macrofagi e cellule natural killer (NK), oltre a interferire in vivo e in vitro nella produzione di citochine. Tra gli effetti immunomodulatori dimostrati, i ricercatori citano: una riduzione della produzione di interleuchina-2 (IL-2), interferone gamma (INF γ ) e fattore di necrosi tumorale (TNF); inibizione dell’espressione di IL-6 e l’inibizione della secrezione e produzione di autoanticorpi dai linfociti B.
FISIOLOGIA
La vitamina D, o colecalciferolo, è un ormone steroideo la cui funzione principale è la regolazione dell’omeostasi del calcio e la formazione ossea e il riassorbimento.
La fonte principale di vitamina D proviene dalla produzione endogena nella pelle dopo l’esposizione alla luce ultravioletta. La dieta è un’alternativa, ma meno efficace, fonte di vitamina D, che è responsabile della produzione del solo 20% del fabbisogno del corpo, ma assume un ruolo importante negli anziani, persone istituzionalizzate e coloro che vivono in climi temperati.
Dopo esposizione alla radiazione ultravioletta, il precursore cutaneo della vitamina D, 7-deidrocolesterolo, subisce una scissione fotochimica, dando luogo a previtamin-D3. Entro 48 ore, questa molecola termicamente sensibili subisce riarrangiamento molecolare dipendente dalla temperatura, con conseguente formazione di vitamina-D3 (colecalciferolo). Provitamina-D3 può anche subire isomerizzazione, originari composti biologicamente inattivi (lumisterol e tachysterol) e questo meccanismo è importante per evitare una sovrapproduzione di vitamina D dopo una prolungata esposizione alla luce solare. Il grado di pigmentazione della pelle è un altro passo limitante nella produzione di vitamina D, in quanto i raggi ultravioletti hanno limitata penetrazione nella pelle scura.
Nel sangue, la vitamina D è legata, principalmente, ad una proteina vincolante, anche se una piccola frazione è legato all’albumina. La vitamina D è idrossilata nel fegato e convertita in 25-idrossivitamina D [25 (OH) D], la forma circolante più abbondante che è biologicamente inattiva L’ idrossilazione epatica è scarsamente regolamentata e, di conseguenza, i livelli ematici di 25 (OH) D riflettono la quantità di ingresso di vitamina D nella circolazione che è proporzionale alla quantità di vitamina D assunta dalla dieta e prodotta dalla pelle.
L’ idrossilazione supplementare nelle cellule del tubulo prossimale dei reni, 1,25-diidrossivitamina D [1,25 (OH) 2 D 3 ], la forma biologicamente attiva, è il passo finale della produzione dell’ormone.
Idrossilazione extra-renale di vitamina D, da’ origine ad una vitamina con effetti autocrini e paracrini che inibisce la proliferazione cellulare, favorisce la differenziazione cellulare e regolazione immunitaria. D’altra parte, la regolazione extra-renale di idrossilasi è determinata da fattori come la produzione di citochine e fattori di crescita e dai livelli di 25 (OH) D.
La vitamina D partecipa anche alla mobilizzazione del calcio dalle ossa, in presenza di PTH e aumenta il riassorbimento renale di calcio dal tubulo distale. Carenza di vitamina D prolungata provoca rachitismo e l’osteomalacia, e, negli adulti, quando associata a osteoporosi, aumenta il rischio di fratture.
Nella regolazione positiva della formazione ossea, la vitamina D: inibisce la sintesi del collagene di tipo 1; induce la sintesi di osteocalcine e promuove la differenziazione in vitro di monociti-macrofagi precursori negli osteoclasti. Essa stimola anche la produzione di RANK ligando (RANK-L), che facilita la maturazione dei precursori degli osteoclasti in osteoclasti, che, a loro volta, mobilitano lo stoccaggio di calcio nelle ossa per mantenere l’omeostasi del calcio.
La vitamina D esercita le sue azioni biologiche attraverso il legame di recettori nucleari, recettori (VDR), che, simile a steroidi, ormoni tiroidei, e recettori retinoidi, regolano la trascrizione di DNA in RNA. Tali recettori sono espressi da una varietà di cellule, tra cui l’epitelio del piccolo intestino e tubuli renali, osteoblasti, osteoclasti, cellule ematopoietiche, linfociti, cellule epidermiche, cellule pancreatiche, miociti, e neuroni.
Più recentemente, sono state riconosciute azioni non calcemiche della vitamina D mediate da VDR, quali la proliferazione e la differenziazione cellulare, oltre all’ immunomodulazione. Il recettore della vitamina D è largamente espresso nella maggior parte delle cellule immunitarie, tra monociti, macrofagi, cellule dendritiche, cellule NK e linfociti T e B. Tuttavia, la concentrazione è maggiore nelle cellule immunitarie immature nel timo e linfociti CD8 immaturi, indipendentemente del loro stato di attivazione.
Effetti della vitamina D sul sistema immunitario
Basandosi sulla produzione ectopica di vitamina D nelle cellule del sistema immunitario e la presenza di VDR in tessuti che non sono in relazione con la fisiologia ossea, le proprietà immunomodulanti della vitamina D sono state meglio caratterizzate. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la carenza di questa vitamina potrebbe essere associata ad un aumentato rischio di cancro del colon e della prostata, malattie cardiovascolari e infezioni.
Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare il ruolo della vitamina D nella fisiologia del sistema immunitario.
Tra le principali funzioni della vitamina D nel sistema immunitario, possiamo citare: regolazione della differenziazione e attivazione dei linfociti CD4; aumento del numero e funzione delle cellule T regolatorie (Treg); in vitro inibizione della differenziazione dei monociti in cellule dendritiche; riduzione della produzione di citochine, interferone-g, iL-2, e TNF- α dalle cellule Th1e la stimolazione della funzione delle cellule helper Th2; inibizione della produzione di iL-17 da parte delle cellule Th1, e in vivo e in vitro stimolazione delle cellule NK T.
VITAMINA D e malattie autoimmuni
Di norma, gli effetti della vitamina D sul sistema immunitario si traducono in un miglioramento dell’immunità innata associata ad una regolamentazione del’immunità acquisita. Una relazione tra carenza di vitamina D e la prevalenza di alcune malattie autoimmuni come IDDM, MS, RA, SLA e IBD, è stata dimostrata in diversi studi.
I ricercatori hanno suggerito che la vitamina D e suoi analoghi, non solo impediscono lo sviluppo di malattie autoimmuni, ma potrebbero essere utilizzati anche nel loro trattamento. Supplementazione di vitamina D è terapeuticamente efficace in diversi modelli animali sperimentali, quali encefalomielite allergica , artrite collagene-indotta, il diabete di tipo 1, malattie infiammatorie intestinali, tiroidite autoimmune e SLA.
Bassi livelli sierici di vitamina D potrebbero anche essere in relazione con altri fattori, oltre che nutrizionali, come la riduzione della capacità fisica, ridotta esposizione alla luce solare, la frequenza dei polimorfismi di geni VDR e gli effetti collaterali dei farmaci.
Artrite reumatoide
L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune con una fisiologia molto complessa. Si ritiene che il primo evento che porta allo sviluppo della malattia sia l’attivazione di cellule antigene-dipendente T, innescando una risposta immunitaria essenzialmente di tipo Th1. Questa attivazione ha effetti molteplici, tra cui l’attivazione e la proliferazione delle cellule endoteliali e sinoviali, il reclutamento e l’attivazione delle cellule infiammatorie, la secrezione di citochine e proteasi da parte dei macrofagi e delle cellule sinoviali fibroblasti-like e la produzione di auto-anticorpi.
Come accennato prima, la carenza di vitamina D è associata ad un aggravamento della risposta immunitaria Th1. Così, negli ultimi anni, il possibile ruolo della vitamina D nella patogenesi, attività e trattamento dell’artrite reumatoide, è stato sollevato sulla base dei risultati e osservazioni di studi clinici e laboratoriali.
La razionale tra carenza di vitamina D e artrite reumatoide si basa su due fatti: evidenze che indicano che i pazienti con RA hanno carenza di vitamina D e la presenza di 1,25 (OH) 2 D 3 e VDR nei macrofagi, condrociti e cellule sinoviali delle articolazioni di questi pazienti.
Nei modelli di artrite collagene-indotta, la supplementazione di etarian o la somministrazione orale di vitamina D hanno impedito lo sviluppo o ritardato la progressione dell’artrite. Allo stesso modo, uno studio su 29,386 donne ha mostrato che il rischio di sviluppare l’artrite reumatoide è stato inversamente correlato ad una maggiore assunzione di vitamina D. Tuttavia, in un altro ampio studio prospettico che ha valutato 186,389 donne dal 1980 al 2002, un’associazione tra l’aumentata assunzione di vitamina D e il rischio di sviluppare la malattia, non è stato osservato.
In uno studio condotto su 19 pazienti con artrite reumatoide, trattati con DMARD tradizionali, la supplementazione orale con alte dosi di alfacalcidolo per tre mesi, ha ridotto la gravità dei sintomi nell’ 89% dei pazienti, il 45% dei quali ha ottenuto la remissione completa e il 44% ha avuto risultati soddisfacenti . Maggiore incidenza di effetti collaterali, come ipercalcemia, non sono stati osservati.
Lupus eritematoso sistemico
Diversi autori hanno dimostrato una maggiore prevalenza di carenza di vitamina D nei pazienti con Lupus eritematoso sistemico, rispetto ai soggetti con altre malattie reumatologiche e individui sani. In uno studio trasversale, è stato osservato che i livelli di vitamina D erano significativamente inferiore nei pazienti con LES (media 13 ng / ml) rispetto ai pazienti con AR (24 ng / mL), artrosi (32 ng / ml) e controlli sani (27 ng / mL). Huisman ha osservato che il 50% dei pazienti con LES aveva carenza di vitamina D (cut off <50 nmol / L o 20 ng / mL).Tuttavia, quando queste persone sono state confrontate con pazienti con fibromialgia, differenze dei livelli di PTH, 25 (OH) D, e 1,25 (OH 2 ) D 3 non sono state osservate.
I pazienti con lupus eritematoso sistemico hanno molteplici fattori di rischio a causa della carenza di (OH) D 25, come la fotosensibilità, caratteristica della malattia. Il trattamento cronico con corticosteroidi e hydroxichloroquine sembra influenzare il metabolismo della vitamina D, anche se le prove non sono ancora così chiare. Inoltre, il coinvolgimento renale grave, che può essere osservato nei pazienti con nefrite lupica, può influenzare il percorso importante di idrossilazione di 25 (OH) D.
La più alta incidenza e la gravità del lupus eritematoso sistemico negli individui di origine africana è stata ben documentata. Si ritiene che questa sia una conseguenza non solo di fattori genetici, ma si è ipotizzato che le concentrazioni sieriche inferiori di 25 (OH) D, a causa del tasso di conversione cutanea secondaria inferiore determinato dal colore della pelle, sarebbe un altro fattore importante. .
L’associazione tra la carenza di vitamina D e l’attività della malattia è stata dimostrata in uno studio brasiliano condotto su 36 pazienti: i livelli di 25 (OH) D erano più bassi (media 17,4 ± 12,5 ng / ml) in pazienti con un’elevata attività della malattia (SLEDAI > 12) rispetto a quelli con attività di malattia lieve (SLEDAI < 3) e il gruppo di controllo. In uno studio spagnolo su 92 pazienti affetti da LES, gli autori hanno osservato bassi livelli di vitamina D (<30 ng / ml) nel 75% dei pazienti e la carenza (<10 ng / ml) nel 45% di essi. In questo studio, il45% dei pazienti con livelli bassi e il 35% di quelli con carenza erano in integrazione di calcio e vitamina D al momento della valutazione. Questo studio ha anche mostrato più elevato grado di fatica nei pazienti con carenza di vitamina D, anche se una relazione tra durata della malattia, SLEDAI, o SLIC-ACR non è stata osservata.
Gli studi hanno osservato la presenza di anticorpi anti-vitamina D nel siero dei pazienti con LES, per spiegare meglio la carenza di vitamina D nelle malattie autoimmuni. Su circa 170 pazienti partecipanti allo studio, il 4% aveva autoanticorpi vitamina D, ma i livelli di 25 (OH) D erano simili nei pazienti con o senza questi autoanticorpi. Tra le associazioni cliniche e laboratoriali indagate, la presenza di anticorpi anti-dsDNA ha mostrato un forte rapporto con gli anticorpi anti-vitamina D (P = 0,0004).
Malattia del tessuto connettivo indifferenziata (UCTD)
Un recente studio ha dimostrato la presenza di una variazione stagionale dei livelli di 25 (OH) D nei pazienti con UCTD e che tali livelli erano inferiori in questa popolazione rispetto alla popolazione di controllo. In questo stesso studio, il 21,7% dei pazienti con deficit di vitamina D ha sviluppato la malattia del tessuto connettivo (soprattutto RA, lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjögren, e la malattia mista del tessuto connettivo); il loro livello di vitamina D è inferiore a quella dei pazienti rimasti con la malattia indifferenziata.
Le malattie infiammatorie intestinali (IBD)
Le malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) sono malattie immunomediate in cui la fisiopatologia coinvolge cellule Th1, con la produzione di IL-2, TNF α e IFN- γ. Sono stati descritti bassi livelli sierici di 25 (OH) D in IBD. In uno studio condotto da Jahnsen et al ., gli autori hanno osservato la carenza di vitamina D nel 27% dei pazienti con malattia di Crohn e nel 15% di quelli con colite ulcerosa.
Sembra che una combinazione di fattori, come la bassa assunzione e malassorbimento di vitamina D, e diminuita esposizione al sole, sono responsabili della maggiore frequenza di carenza di vitamina D in IBD.
In IBD sperimentale su rati privati di IL-10 ratti, la carenza di vitamina D ha accelerato la malattia, ma il trattamento con 1,25 (OH) 2 D ha impedito lo sviluppo dei sintomi, oltre a ridurre la progressione e l’attività della malattia.
Sclerosi multipla
La sclerosi multipla è una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale caratterizzata da insufficiente riconoscimento di auto-epitopi in fibre nervose mielinizzate, dalle cellule del sistema immunitario acquisito, generando una risposta immunitaria infiammatoria mediata da linfociti e macrofagi, con conseguente aree localizzate di infiammazione e demielinizzazione.
Alcuni studi hanno anche dimostrato l’associazione di carenza di vitamina D e MS e il suo ruolo non solo nella riduzione dei tassi di ricaduta, ma anche nella prevenzione dello sviluppo della malattia. Il rischio di MS diminuisce considerevolmente (fino al 40%) in individui caucasici con alta assunzione di vitamina D. Lo stesso beneficio non è stato osservato in individui di origine africana e latino-americani.
In uno studio con modelli sperimentali di MS, la somministrazione di vitamina D ha impedito la comparsa di encefalite allergica autoimmune e rallentato la progressione della malattia.
Diabete mellito
Diversi meccanismi effettori che portano alla distruzione della cellula, tra cui la presenza di CD8 + linfociti e macrofagi, che regolano il differenziamento di cellule Th1 tramite Il-12, sono coinvolti nella fisiopatologia del diabete mellito tipo 1 (DM1). In modelli sperimentali di topi diabetici non obesi (topi NOD), la carenza di vitamina D ha accelerato l’insorgenza di DM1. Usando questo stesso modello, la supplementazione precoce di 1,25 (OH) 2 D 3 , ha ridotta l’ insulitis autoimmune e impedito lo sviluppo del diabete.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la supplementazione di vitamina D durante l’infanzia può ridurre il rischio di sviluppare DM1. Uno studio di 30 anni di follow-up ha osservato una significativa riduzione nella prevalenza di DM1 nei bambini che hanno ricevuto quotidianamente la supplementazione di vitamina D (RR = 0,12).
Malattie cutanee infiammatorie
Disfunzione catelicidine, peptidi antimicrobici (AMP) presenti nella pelle, sono importanti nella patogenesi di numerose malattie cutanee, tra cui la dermatite atopica, rosacea, e psoriasi. Un recente studio ha dimostrato che la vitamina D3 è uno dei principali fattori responsabili della regolazione dell’espressione di catelicidine, coinvolgendo alterazioni epigenetiche, come acetilazione degli istoni. Così, trattamenti rivolti al metabolismo e segnalazione di vitamina D3 potrebbero essere utili nelle malattie infiammatorie cutanee.
Nella psoriasi, bloccando l’espressione dei peptidi umani di catelicidine (LL-37) si può inibire l’attivazione di cellule dendritiche e infiammazione cutanea. Paradossalmente, analoghi della vitamina D3 sono stati utilizzati per un lungo periodo di tempo nel trattamento della psoriasi.
L’uso di vitamina D3 e suoi analoghi nel trattamento della psoriasi è stato studiato per diversi anni, dimostrando gli effetti del calcitriolo sul miglioramento delle lesioni psoriasiche. Tuttavia, a causa di ipercalcemia e ipercalciuria, l’ uso a lungo termine di tali agenti è limitato. Tali considerazioni hanno portato alla ricerca di altri analoghi della vitamina D3 che potrebbero avere gli effetti antipsoriasici della vitamina D3 senza gli effetti collaterali indesiderati nell’omeostasi del calcio. Calcipotriene (noto anche come calcipotriolo), uno di questi composti, ha un effetto di differenziazione e inibizione della proliferazione dei cheratinociti in vitro, mentre gli effetti nel metabolismo del calcio erano 100 a 200 volte inferiori a quelli del calcitriolo. Attualmente, composti topici sintetici analoghi della vitamina D rappresentano una delle alternative più sicure ed efficaci per il trattamento della psoriasi da lieve a moderata, paragonabile ad alta potenza dei corticosteroidi topici.
La vitamina D supplementazione nella profilassi e nel trattamento di malattie autoimmuni
Nonostante le evidenze cliniche e sperimentali che dimostrano che la carenza di vitamina D è un fattore importante e responsabile dell’ aumento della prevalenza di malattie autoimmuni specifiche e gli effetti immunomodulatori provati di questo composto, poco si sa circa gli effetti della supplementazione di vitamina D nella prevenzione e nel trattamento di tali patologie. Tuttavia, si ritiene che la sua integrazione sia rilevante per il controllo del rigetto nel trapianto e nella prevenzione e nel trattamento di malattie autoimmuni.
La maggior parte degli studi disponibili hanno utilizzato modelli sperimentali e tutti hanno dimostrato gli effetti benefici della supplementazione di vitamina D nel modulare i componenti del sistema immunitario, sistema responsabile dell’infiammazione, come l’espressione di citochine, fattori di crescita, protossido di azoto, e metalloproteinasi.
Solo piccoli e non controllati studi sono stati effettuati sull’uomo, tuttavia, sembrano anche indicare gli effetti benefici della vitamina D nel prevenire lo sviluppo di malattie autoimmuni, così come nel ridurre la gravità della malattia preesistente.
CONSIDERAZIONI FINALI
Diverse prove suggeriscono che la carenza di vitamina D può svolgere un ruolo importante nella regolazione del sistema immunitario e, probabilmente, nella prevenzione delle malattie immunomediate.
Autori: Cláudia Diniz Lopes Marques ; Andréa Tavares Dantas ; Thiago Sotero Fragoso; Ângela Luzia Branco Pinto Duarte
Fonte: Revista Brasileira De Reumatologia
