Un microRNA – un piccolo pezzo di RNA coinvolto nella regolazione dell’espressione genica – funziona come un oncogene per guidare lo sviluppo del cancro al polmone, secondo i ricercatori della Vanderbilt University.
“Il microRNA, denominato miR-31, è espresso ad alti livelli nell’ adenocarcinoma del polmone umano e la sua espressione è correlata con una ridotta sopravvivenza del paziente”, ha spiegato Christine Eischen, Ph.D., Professore di Patologia, Microbiologia e Immunologia.
“Abbiamo scoperto che miR-31 è un fattore di sopravvivenza autonoma, il che significa che la sua espressione ha impatto sulla sopravvivenza, indipendentemente da altri fattori, quali dimensione del tumore dimensioni, carico tumorale e la posizione del tumore”, ha aggiunto Eischen. “Questo suggerisce che è molto importante.”
I risultati, riportati nel numero di gennaio del Journal of Clinical Investigation, dimostrano che miR-31 può avviare e promuovere la progressione del cancro al polmone e suggeriscono che il targeting miR-31 può offrire una nuova strategia per il trattamento.
Eischen ed i suoi colleghi si sono interessati al microRNA quando le piccole molecole sono state collegate al cancro, circa dieci anni fa. Il gruppo si era concentrato sugli oncogeni tradizionali – geni codificanti proteine che hanno il potenziale di causare il cancro. In seguito i ricercatori hanno deciso di estendere i loro studi ai microRNA.
I microRNA sono piccoli pezzi di RNA che sono trascritti (copiati) dal DNA, ma non codificano per le proteine. Essi interagiscono con RNA messaggero (mRNA), molecole che riducono la produzione di proteine.
“I microRNA mediano un altro livello di regolazione dell’espressione genica – dopo che l’mRNA è stato prodotto, i microRNA sono in grado di inibire l’espressione delle proteine”, ha detto Eischen.
Il microRNA miR-31 era stato collegato a più tumori, tra cui tumori della mammella, dell’ovaio, della prostata, della vescica e della pelle, in cui erano presenti ridotti i livelli, il che suggerisce che normalmente microRNA miR-31 funziona per sopprimere lo sviluppo del tumore.
In una schermata di campioni di cancro ai polmoni, Eischen ed i suoi colleghi, guidati dal borsista postdottorato Mick Edmonds, Ph.D., hanno trovato un’aumentata espressione di miR-31.
A quel tempo, Eischen ha spiegato che non era chiaro che lo stesso microRNA poteva avere diverse funzioni in cellule diverse.
“Abbiamo pensato che era interessante il fatto che i livelli di miR-31 erano aumentati nel cancro del polmone, così abbiamo iniziato lo screening di linee cellulari di adenocarcinoma del polmone e campioni da pazienti, ed è risultato che i livelli di microRNA miR-31 erano aumentati nella maggior parte di essi”, ha spiegato Eischen. “Questi risultati suggeriscono che miR-31 potrebbe essere un oncogene. Dato che siamo esperti nella caratterizzazione degli oncogeni, abbiamo testato la funzione di miR-31”.
In cellule polmonari normali coltivate, elevati livelli di miR-31 hanno causato sia aumento della proliferazione che la trasformazione delle cellule in cellule tumorali-like. Elevati livelli di miR-31 hanno aumentato la crescita degli adenocarcinomi derivanti dalle cellule del cancro al polmone iniettate in un modello di topo. In ogni prova, miR-31 si sono comportati come un oncogene.
Thomas Andl, Ph.D., un ex membro della Vanderbilt, aveva sviluppato un modello di topo in cui poteva essere indotta l’espressione di miR-31. In collaborazione con Andl, i ricercatori hanno indotto l’espressione di miR-31 solo nei polmoni. “Nel giro di due mesi, abbiamo osservato lesioni iper-proliferative nei polmoni”, ha detto Eischen. “Quando abbiamo lasciato agire miR-31 per periodi di tempo più lunghi e più a lungo, abbiamo osservato la formazione di adenomi (tumori benigni) e poi carcinomi polmonari “.
“Mick e io eravamo entusiasti di questi risultati perché nessuno aveva precedentemente mostrato che un microRNA poteva indurre la trasformazione cellulare nel polmone e provocare il cancro”.
I ricercatori hanno scoperto che miR-31 ha sei diversi obiettivi regolatori negativi della via di segnale RAS che è necessaria per la crescita e la sopravvivenza cellulare. Si tratta di un percorso oncogeno noto che induce lo sviluppo di molti tumori umani, tra cui il cancro del polmone. Aumentata espressione di miR-31 riduce la presenza di sei proteine che normalmente limitano l’espressione della via di segnale RAS. Questo fa aumentare la crescita e sopravvivenza cellulare.
Inoltre i ricercatori hanno anche scoperto che miR-31 accelera la tumorigenesi del polmone nei topi con mutazioni del gene KRAS.
Fonte: MicroRNA-31 initiates lung tumorigenesis and promotes mutant KRAS-driven lung cancer, Mick D. Edmonds, Kelli L. Boyd, Tamara Moyo, Ramkrishna Mitra, Robert Duszynski, Maria Pia Arrate, Xi Chen, Zhongming Zhao, Timothy S. Blackwell, Thomas Andl, and Christine M. Eischen, Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI82720, published 14 December 2015.
