Nuova importante scoperta: come una proteina di “difesa dai patogeni” causa il cancro

Il cancro è causato dalla crescita di una cellula anomala che ospita mutazioni del DNA, “errori di copia” che si verificano durante il processo di replicazione del DNA. Questi errori avvengono abbastanza regolarmente senza avere alcun effetto dannoso sull’organismo, ma alcuni di essi hanno effetto su una parte specifica del genoma e causano la proliferazione della cellula mutante che poi invade l’organismo. Alcuni anni fa, gli scienziati hanno identificato un agente mutageno importante che si trova nelle nostre cellule: APOBEC, una proteina che di solito funziona come agente per la protezione dalle infezioni virali.

Un team di scienziati svizzeri e russi guidati da Sergey Nikolaev, genetista presso l’Università di Ginevra (UNIGE), ha decifrato come APOBEC sfrutta una debolezza nel nostro processo di replicazione del DNA, per indurre mutazioni nel nostro genoma.

La ricerca è stata pubblicata in Genome Research.

APOBEC è una semplice, ma pericolosa proteina. Principalmente destinata a combattere i virus, ha solo il potere di modificare il DNA a singolo filamento -il  DNA virale che è frequentemente a singolo filamento. Il nostro doppio filamento del DNA umano non può quindi essere modificato dalla proteina. Ma i ricercatori hanno osservato che le mutazioni indotte da APOBEC possono essere trovate in molte cellule tumorali, in tutto il genoma.

Come può APOBEC – che può interessare solo DNA a singolo filamento – essere la causa di così tanti tipi di cancro negli esseri umani?

Gli scienziati hanno già dimostrato che circa il 20% delle mutazioni APOBEC provengono da un’anomalia del DNA, chiamata “rotture del DNA a doppio filamento“, che lascia, per un periodo di tempo, una parte di DNA in uno stato di singolo filamento. E’ in questo particolare momento che APOBEC provoca mutazioni multiple. Ma se questo meccanismo rappresenta il 20% delle mutazioni APOBEC, è il meccanismo che regola il restante 80% delle mutazioni, che gli scienziati  UNIGE ed i loro colleghi di Mosca sono stati in grado di spiegare.

Il meccanismo di replicazione del DNA

Per replicare il DNA, le catene della doppia elica devono prima separarsi, almeno localmente, in modo che ciascuna possa funzionare da stampo molecolare per la sintesi di nuove catene polinucleotidiche.

La forcella di replicazione è la struttura in cui avviene la duplicazione del DNA.
E’ formata da una molecola di DNA in cui i due filamenti complementari sono separati per un tratto.

Durante il processo di divisione cellulare, il DNA deve essere replicato secondo un processo preciso e tempi precisi, per produrre due copie identiche del DNA originale. La replica inizia in una posizione specifica. La separazione dei due filamenti originali e la sintesi dei nuovi  risultano in una forcella di replicazione: i nuovi filamenti vengono ricostruiti man mano ch la forcella si sposta lungo il cromosoma. Durante la replicazione del DNA, i due filamenti sono replicati da diversi meccanismi che dipendono dalla direzione della forcella di replicazione.

Entrambe le catene di DNA parentale fanno da stampo per la sintesi della nuova molecola di DNA.
Le DNA polimerasi possono allungare le catene esclusivamente in direzione 5′→3′.
Per questo motivo, una catena è sintetizzata senza interruzioni ed è chiamata catena leader (o catena veloce), mentre l’altra viene sintetizzata in modo discontinuo, originando i frammenti di Okazaki, ed è definita catena ritardata (o catena lenta).

“Da quando abbiamo saputo che APOBEC può mutare solo DNA a singolo filamento, abbiamo bisogno di identificare in quale direzione la forcelladi  replicazione sta andando, al fine di identificare le regioni del DNA che rimangono a singolo filamento per il periodo di tempo più lungo”, spiega Sergey Nikolaev. ” Per la prima volta in assoluto, siamo stati in grado di identificare nelle cellule umane,la direzione della forcella di replicazione in  circa il 20% del genoma e abbiamo trovato il doppio delle mutazioni sulla catena ritardata, rispetto al filone principale “.

Con questa scoperta, gli scienziati hanno portato le prove che APOBEC, opportunisticamente, sfrutta il momento in cui il filamento in ritardo rimane unico, quindi più debole.

Le mutazioni che influenzano i nostri geni più importanti

Il programma di replicazione del DNA è molto conservatore e parte da un ben definito punto di origine. I nostri più importanti e ben protetti geni si replicano in anticipo, mentre alcuni geni meno importanti vengono replicati in seguito. Di solito, il tasso di mutazione è tre volte superiore nelle regioni del genoma che replicano in una fase successiva.

“Siamo stati molto sorpresi di constatare che, nei tumori APOBEC, il tasso di mutazione è equamente distribuito in tutte le regioni. Quando APOBEC è coinvolto, le mutazioni si verificano in anticipo durante la replica e colpiscono i geni importanti. Queste mutazioni tendono, quindi, ad essere più deleterie di altri tipi di mutazioni”, spiega Vladimir Seplyarskiy dell’ Accademia Russa delle Scienze e il primo autore di questo studio. ” Noi non sappiamo ancora perché, ma APOBEC sembra agire come un indicatore di un default nel meccanismo di replica nelle cellule colpite, aprendo la porta ad un mutageno opportunista. Infatti, le regioni del genoma che replicano presto non dovrebbero rimanere in uno stato di singolo filamento abbastanza a lungo perchè  APOBEC possa agire. Vuol dire che qualcosa va storto, anche prima che APOBEC entra in scena “.

Gli scienziati continueranno la loro ricerca per comprendere meglio come le cellule tumorali replicano il loro DNA in modo diverso dalle cellule sane.

Fonte: http://www.unige.ch/medecine/carousel/defenceprotein.html