Disturbi neurologici: gli scienziati scoprono come un solo gene può causare più malattie.
Anche se è noto che i disturbi neurologicci hanno una forte componente genetica, districare la rete di geni che contribuiscono a ogni malattia è un compito arduo. Gli scienziati hanno scoperto centinaia di geni che sono mutati in pazienti con disturbi come l’autismo, ma ogni paziente ha di solito solo una manciata di queste variazioni.
I neuroscienziati del MIT hanno fatto luce su come un singolo gene può svolgere un ruolo in più di una malattia. In uno studio che appare ill 10 dicembre nell’ edizione online di Neuron, i ricercatori hanno rivelato che due differenti mutazioni del gene SHANK3 producono alcuni effetti molecolari e comportamentali distinti nei topi.
“Questo studio fornisce uno sguardo verso il meccanismo attraverso il quale diverse mutazioni all’interno dello stesso gene può causare difetti distinti nel cervello e può aiutare a spiegare il modo in cui può contribuire a disturbi diversi”, affermano Guoping Feng, Professore di Neuroscienze presso il MIT James W., membro del McGovern Institute for Brain Research del MITe Patricia Poitras, membro del Centro per la ricerca psichiatrica Stanley al Broad Institute e autore senior dello studio.
“I risultati suggeriscono anche che l’identificazione dei circuiti cerebrali colpiti da geni mutati legati alla malattia psichiatrica, potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare trattamenti più personalizzati per i pazienti, in futuro”, aggiunge Feng.
La proteina codificata da SHANK3 si trova nelle giunzioni sinaptiche che permettono la comunicazione tra neuroni. SHANK3 è una proteina scaffold, significa che aiuta a organizzare centinaia di altre proteine cluster sulla membrana cellulare postsinaptica, necessarie per coordinare la risposta della cellula ai segnali della cellula presinaptica.
Nel 2011, Feng e colleghi hanno dimostrato che eliminando SHANK3 , si potevano indurre nei topi, due dei tratti più comuni di autismo-ossia l’assenza di interazione sociale e comportamenti ripetitivi. Un anno prima, i ricercatori dell’Università di Montreal hanno identificato una mutazione SHANK3 nei pazienti affetti da schizofrenia, che è caratterizzata da allucinazioni, deterioramento cognitivo e comportamento sociale anormale.
Feng ha voluto scoprire come questi due differenti mutazioni nel gene SHANK3 svolgono un ruolo in tali disturbi diversi. Per questo, lui ed i suoi colleghi hanno progettato topi con ciascuna delle due mutazioni: I risultati hanno dimostrato che le mutazione nella schizofrenia sono legate ad una versione troncata della proteina SHANK3, mentre la mutazione autismo-linked portano ad una perdita totale della proteina SHANK3.
Dal punto di vista comportamentale, i topi hanno condiviso molti difetti, tra cui una forte ansia. Tuttavia, i topi autistici con la mutazione della proteina SHANK3 hanno rivelato un forte comportamento compulsivo, che si è manifesttoa con il pulirsi eccessivamente, un comportamento raramente osservato nei topi con la mutazione, affetti da schizofrenia.
In topi schizofrenici con la mutazione della proteina SHANK3, i ricercatori hanno osservato un tipo di comportamento noto come dominanza sociale.
Attivando le mutazioni in diverse parti del cervello e in diversi stadi dello sviluppo, i ricercatori hanno scoperto che le due mutazioni hanno colpito i circuiti cerebrali in modi diversi. La mutazione nell’autismo ha esercitato i suoi effetti nelle prime fasi di sviluppo, soprattutto in una parte del cervello nota come striato, che è coinvolta nel coordinamento motorio, motivazione e comportamento abituale. Feng ritiene che l’alterazione della sinapsi nello striato contribuisce al comportamento compulsivo osservato in questi topi.
“Nei topi portatori della mutazione associata alla schizofrenia, lo sviluppo iniziale era normale, tuttavia, più tardi nella vita, la versione troncata di SHANK3 interferiva con le funzioni sinaptiche e connessioni nella corteccia del cervello, dove si verificano le funzioni esecutive come il pensiero e la pianificazione. Questo suggerisce che i diversi segmenti del contenuto proteico compreso il tratto che manca nella mutazione schizofrenia-linked, possono essere cruciali per i diversi ruoli”, dice Feng.
Malattia Modeling
“Anche se solo una piccola percentuale di pazienti autistici hanno mutazioni in SHANK3, molte altre proteine sinaptiche variante sono state associate alla malattia. Studi futuri dovrebbero aiutare a rivelare di più sul ruolo dei molti geni e sulle mutazioni che contribuiscono ad autismo e altri disturbi. Soltanto in SHANK3 sono state identificate almeno 40 mutazioni”, aggiunge Feng.
Capire esattamente come queste mutazioni influenzano i circuiti cerebrali dovrebbero aiutare i ricercatori a sviluppare farmaci che hanno come target quei circuiti.
Il laboratorio di Feng sta ora indagando su ciò che accade nelle prime fasi dello sviluppo dei topi con la mutazione SHANK3 legata all’autismo e se uno di questi effetti possono essere invertiti durante lo sviluppo o più tardi nella vita.
Fonte:
- Guoping Feng et al. Mice with Shank3 Mutations Associated with ASD and Schizophrenia Display Both Shared and Distinct Defects.Neuron, December 2015 DOI: 10.1016/j.neuron.2015.11.023
