Un collirio potrebbe curare la cataratta

Segnalato il 5 novembre 2015 dalla rivista Science, il composto identificato di recente è il primo che è abbastanza solubile per formare la base di un pratico farmaco in forma di collirio per il trattamento della cataratta.

” Le  proteine ​​interessate nella cataratta sono note come cristalline e sono la componente principale delle cellule della fibra che forma le lenti degli occhi e le proprietà uniche di queste cellule le rendono particolarmente sensibili ai danni”, ha detto Jason Gestwicki, PhD, Professore Associato di chimica farmaceutica presso la UCSF e co-autore principale dell’articolo sulla nuova ricerca.

“Poco dopo la nascita, tutte le cellule della fibra degli occhi perdono la capacità di fare nuove proteine o di scartare le vecchie proteine”, ha spiegato Gestwick. “Così le proteine cristalline presenti negli occhi degli adulti sono le stesse che si hanno alla nascita”.

Affinché le nostre lenti possano funzionare bene, questo permanente serbatoio di cristalline deve mantenere sia la trasparenza delle cellule delle fibre che la loro flessibilità, cosi i muscoli degli occhi ‘costantemente possono allungare e rilassare la lente per consentire di mettere a fuoco oggetti a distanze diverse.

Le proteine  cristalline realizzano questi compiti con l’aiuto di proteine che agiscono “un po ‘come antigelo”, ha detto Gestwick.

Le configurazioni patologiche si riferiscono a proteine cristalline non più correttamente piegate che si presentano in forma di aggregati.  Un processo simile sottende altri disturbi legati all’invecchiamento, come il morbo di Alzheimer, ma in ciascuna di queste malattie, le specifiche proteine che formano dei grumi e il posto nel corpo dove si aggregano, è diverso. In tutti i casi, queste proteine-raggruppate insieme sono chiamate amiloidi.

Nel nuovo studio, condotto da Leah N. Makley, PhD, e Kathryn McMenimen, PhD, il team scientifico ha sfruttato una differenza cruciale tra cristalline correttamente piegate e le loro forme di amiloide: in poche parole, le amiloidi sono più difficili da sciogliere.

Il gruppo di ricerca ha utilizzato un metodo noto come Fluorimetria a scansione differenziale (DSF), in cui le proteine ​​emettono luce quando raggiungono il loro punto di fusione. Al centro UM Life Sciences Institute per Chemical Genomics, il team ha utilizzato HT-DSF per applicare calore alle amiloidi utilizzando migliaia di chimici composti.

Poiché il punto di fusione delle amiloidi è superiore a quello delle cristalline normali, la squadra ha focalizzato la ricerca sulle sostanze chimiche che che abbassa il punto di fusione delle amiloidi.

Il gruppo ha iniziato con 2.450 composti, infine 12 composti che sono membri di una classe chimica nota come steroli, sono stati selezionati. Uno di questi composti chiamato lanosterolo, ha dimostrato di invertire la cataratta. Ma, come evidenziato nell’articolo pubblicato a giugno 2015 in Nature, il lanosterolo ha una limitata solubilità e il team ha dovuto iniettare il composto nell’occhio per poter ottenere i suoi effetti.

Utilizzando lanosterolo e altri steroli come un indizio, Gestwicki e il suo gruppo hanno assemblato e testato 32 steroli supplementari, e alla fine ne hanno trovato uno, chiamato “composto 29”, come il candidato più probabile, sufficientemente solubili, da usare in forma di collirio per “eliminare” la cataratta.

Nei test di laboratorio, il team ha confermato che il composto 29 ha significativamente impedito l’aggregazione delle cristalline in  amiloidi. I ricercatori hanno anche scoperto che il 29 composto riesce a sciogliere i grumi amiloidi che si erano già formati. Attraverso questi esperimenti, ha detto Gestwicki, “stiamo iniziando a comprendere il meccanismo nel dettaglio. Sappiamo dove il composto si 29 lega e stiamo cominciando a capire esattamente come agisce”.

La  squadra ha collaudato il composto 29 in una formulazione collirio nei topi portatori di mutazioni che li rende predisposti alla cataratta. In esperimenti condotti con Usha P. Andley, PhD, professore di oftalmologia e scienze visive presso WUSTL School of Medicine, i ricercatori hanno scoperto che il collirio ha parzialmente ristrutturato la trasparenza delle lenti dei topi affetti da cataratta.

Risultati simili sono stati osservati quando il composto 29 in gocce oculari è stato applicato ai topi che naturalmente hanno sviluppato la cataratta legate all’età, e anche quando il composto è stato applicato al tessuto cristallino umano affetto da cataratta che era stato rimosso durante l’intervento chirurgico.

La  ViewPoint Therapeutics è la società che sta attivamente sviluppando il ” Composto 29″ per uso umano.

Anche i cani sono  inclini a sviluppare la cataratta. La metà di tutti i cani hanno la cataratta all’età circa di nove anni e praticamente tutti i cani la sviluppano più tardi nella vita. Un efficace farmaco in forma di collirio potrebbe potenzialmente beneficiare i cani colpiti dalla condizione.

” Oltre al potenziale del Composto 29 per il trattamento della cataratta, le conoscenze acquisite attraverso la ricerca potrebbero avere applicazioni più ampie”, ha detto Gestwicki,che è anche membro dell’Istituto dUCSF per le Malattie Neurodegenerative ed il cui principale interesse di ricerca è la demenza e disturbi correlati.

“Se si guarda a una micrografia elettronica di aggregati di proteine ​​che causano la cataratta, si fa fatica a distinguerli da quelli che causano il morbo di Alzheimer, il Parkinson o la malattia di Huntington”, ha detto Gestwicki. ” I risultati ottenuti dallo studio sulla cataratta potrebbero essere utilizzati anche per il trattamento delle  malattie del sistema nervoso”.

Fonte:  Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restores transparency in cataract models. Science, 6 November 2015: 674-677 DOI:10.1126/science.aac9145