Gli scienziati del Salk Institute hanno scoperto una molecola la cui mutazione porta alla crescita aggressiva di un tipo comune e mortale di cancro del polmone negli esseri umani.
“A volte ci sono centinaia di mutazioni nei geni dei tumori di un paziente, ma non sai se sono i responsabili della malattia o i sottoprodotti”, affermano l’autore senior dello studio Inder Verma, professore di genetica e titolare di Irwin e Joan Jacobs Chair del Salk, in Exemplary Life Science. “Abbiamo trovato un nuovo modo per identificare i geni soppressori tumorali e capire come potrebbero essere presi di mira per le terapie”.
Due mutazioni del gene, in particolare, sono note per stimolare la crescita di tumori umani: KRAS e p53. Anche se entrambi i geni sono stati abbondantemente studiati, sono difficili bersaglio terapeutico, quindi il team ha deciso di rivolgere lo sguardo ad altri geni al posto di KRAS e p53.
I ricercatori si sono concentrati sui 4.700 geni nel genoma umano legati alla segnalazione specificamente cellulare, i geni che hanno la capacità di guidare la crescita e la proliferazione cellulare. In seguito il team ha adattato una tecnica di screening genetico per testare rapidamente ed efficacemente l’effetto di queste migliaia di geni sullo sviluppo del tumore. In modelli animali, il team ha scoperto che 16 di questi geni di segnalazione cellulare producono molecole che hanno un effetto significativo sui tumori KRAS- e p53-correlati.
Da queste 16 molecole, ne spiccava una in particolare, l’enzima EphA2, originariamente scoperto nel laboratorio di un altro scienziato del Salk, Tony Hunter. In precedenza, il ruolo di EphA2 nel carcinoma polmonare non era chiaro, ma il team ha scoperto che la sua assenza induce i tumori KRAS associati ad essere molto più aggressivi.
“Con una mutazione nel gene KRAS, si forma un tumore in 300 giorni. Ma senza EphA2, la mutazione KRAS porta alla formazione di tumori nella metà del tempo, 120 a 150 giorni “, dice Verma, che è anche Professore di Biologia Molecolare all’ American Cancer Society. “Questa molecola EphA2 ha un effetto enorme sulla riduzione della crescita del cancro quando KRAS è mutato”.
KRAS mutato è un responsabile dello sviluppo del tumore in circa il 10/ 20 per cento di tutti i tumori, in particolare il cancro del colon e del polmone.
“Dal momento che l’attivazione di EphA2 ha portato alla soppressione sia della segnalazione cellulare che della proliferazione cellulare, crediamo che l’enzima potrebbe essere utilizzato come un potenziale target per lo sviluppo di farmaci per il trattamento dell’adenocarcinoma del polmone KRAS-dipendente”, spiega Narayana Yeddula, ricercatore associato Salk e primo autore dell’articolo.
Un progetto nazionale di 10 anni chiamato “ Cancer Genome Atlas” ha mappato i genomi di centinaia di pazienti da oltre 20 diversi tipi di cancro e ha scoperto una serie di mutazioni genetiche correlate, anche se il ruolo di queste mutazioni non è stato ben compreso nel cancro del polmone (soprattutto adenocarcinoma, che costituisce quasi un quarto di tutti i tumori polmonari). Dai dati Cancer Genome Atlas, il team ha scoperto che alterazioni genetiche di EphA2 sono state riscontrate in 54 su 230 pazienti con adenocarcinoma. Il team ha anche trovato, a sorpresa, che la perdita di EphA2 ha attivato un percorso comunemente associato con il cancro che promuove la crescita tumorale.
“Stranamente, in circa l’8% dei pazienti con cancro del polmone con mutazioni EphA2, in realtà l’ espressione EphA2 è molto alta. Così, in alcuni casi, EphA2 non sopprime i tumori e può essere dipendente dal contesto. Per questo, abbiamo bisogno di valutare con attenzione la funzione della molecola per la progettazione di nuove terapie “, aggiunge Yifeng Xia, un ricercatore Salk coinvolto nel lavoro.
