Immagine: MRI di tumori cerebrali del topo. I tumori trattati con SKOG102 (pannelli inferiori) si sono ridotti di circa la metà rispetto ai tumori trattati con un controllo (pannelli superiori). Credit: UC San Diego
I ricercatori della University of California, San Diego hanno sviluppato una nuova strategia di calcolo per la ricerca di molecole che potrebbero essere sviluppate in farmaci per combattere il glioblastoma. In modelli murini di glioblastoma umano, la molecola che i ricercatori hanno trovato, ha ridotto la dimensione del tumore della metà.
Lo studio è pubblicato il 30 ottobre da Oncotarget.
“La maggior parte farmaci hanno come bersaglio le tasche stabili all’interno delle proteine, così quando abbiamo iniziato la sperimentazione, tutti pensavano che sarebbe stato impossibile inibire l’interfaccia di transizione tra due fattori di trascrizione”, ha detto il primo autore dello studio Igor Tsigelny, PhD, ricercatore presso la UC San Diego Moores Cancer Center e presso il San Diego Supercomputer Center e Dipartimento di Neuroscienze della UC San Diego. «Ma abbiamo affrontato questa sfida e creato una nuova strategia per lo sviluppo di farmaci che hanno come target simili proteine per il trattamento di una varietà di malattie”.
“ Un fattore di trascrizione è una proteina che lega il DNA in una regione specifica di un promotore o di un enhancer, da dove poi regola la trascrizione. I fattori di trascrizione possono essere attivati o disattivati selettivamente da altre proteine, spesso come passo finale della trasduzione“.
Nella maggior parte delle persone, i fattori di trascrizione lavorano senza sosta in un sistema altamente orchestrato. Nel glioblastoma, un fattore di trascrizione chiamato OLIG2 favorisce la continua crescita delle cellule e mantiene i geni attivi, causando la rapida crescita del tumore.
Per lavorare, i fattori di trascrizione devono creare un legame tra loro e allo stesso tempo con il DNA. Se una di queste associazioni viene interrota, il fattore di trascrizione è inibito.
In questo studio, Tsigelny ed il suo team miravano a perturbare il sistema OLIG2 come un potenziale trattamento per il glioblastoma. Sulla base della struttura nota dei fattori di trascrizione correlati, il coautore dello studio Valentina Kouznetsova, PhD, scienziato del progetto presso la UC San Diego, ha sviluppato una strategia di calcolo utilizzando database di strutture molecolari 3D per cercare quelle piccole molecole che potevano inserirsi nell’interfaccia delle due proteine OLIG2, fattori di trascrizione. Il team ha utilizzato il programma Molecular Operation Environment (MOE) prodotto dal Chemical Computing Group in Montreal, Canada e workstation ad alte prestazioni del San Diego Supercomputer Center, per eseguire la ricerca.
Con questo approccio, i ricercatori hanno identificato alcune molecole che probabilmente si adattano all’interazione con OLIG2. Hanno quindi testato le molecole per la loro capacità di uccidere le cellule del glioblastoma nel laboratorio Moores Cancer Center dell’autore senior dello studio, Santosh Kesari, MD, PhD. La più efficace di queste molecole, candidata per lo sviluppo del farmaco, si chiama SKOG102, ed ha ridotto il glioblastoma umano coltivato in modelli murini, di una media del 50 per cento.
“Anche se i risultati pre-clinici iniziali sono promettenti”, ha ammonito Kesari, “saranno necessari diversi anni prima che una potenziale terapia SKOG102 per il glioblastoma possa essere testata sugli esseri umani “.
A tal fine, Curtana Pharmaceuticals sta attualmente sviluppando l’inibitore per le applicazioni cliniche. Kesari è un co-fondatore della società ed è presidente del comitato scientifico per Curtana Pharmaceuticals. Co-autori sono Rajesh Mukthavaram, PhD, e Wolfgang Wrasidlo, PhD, anche loro azionari della Curtana Pharmaceuticals.
Fonte:Impact Journals
