Leucemia: dalle spugne di mare nuova speranza di trattamento

“La molecola funziona”, ha spiegato Shair, ” inibendo una coppia di chinasi quasi identiche, chiamate CDK8 e CDK19, che svolgono un ruolo chiave nella crescita delle cellule della leucemia”.

Le chinasi sono una grande famiglia di enzimi che regolano l’attività di altre proteine e, più indirettamente, l’attività delle cellule. Tutte le chinasi aggiungono gruppi fosfato ad altre molecole e spesso ad altre proteine, all’interno della cellula. La fosforilazione delle proteine, ovvero l’addizione di un gruppo fosfato ad una catena laterale, è una delle più importanti azioni regolatrici. Poiché ogni gruppo fosfato porta due cariche negative, l’introduzione di un fosfato può causare grandi variazioni nella strutture di una proteina. L’alterazione della conformazione di una proteina è correlata con l’alterazione delle funzioni della proteina stessa. Quindi, la possibilità di modificare la conformazione di una proteina, fra due diverse forme, permette di regolare la funzionalità della proteina stessa. Le chinasi giocano un ruolo importante in cammini reattivi segnalatori intracellulari, compresi quelli che controllano la crescita e la divisione cellulare.

I ricercatori hanno scoperto che l’inibizione di queste due chinasi ha effetti specifici sulla espressione genica. Infatti quando Shair, Henry Pelish, un socio di ricerca e Professore di  Chimica e  Brian Liau, hanno osservato attentamente i geni colpiti dalla inibizione delle due chinasi, hanno scoperto che molti di essi sono associati con elementi di regolazione del DNA, noti come “super-enhancer“, cioè sequenze di codice genetico che aumentano la frequenza di trascrizione .

“Gli esseri umani hanno circa 220 diversi tipi di cellule nel loro corpo, hanno tutti lo stesso genoma, ma devono formare parti diverse del corpo come la pelle, le cellule ossee, del fegato…”, ha spiegato Shair. ” In tutte le cellule, c’è un numero relativamente piccolo di elementi regolatori del DNA, chiamati super-enhancer. Questi super-enhancer sono di aiuto alla espressione di geni, molti dei quali dettano l’ identità cellulare. In grande parte, il cancro è una situazione in cui tale identità è stata persa e le cellule diventano scarsamente differenziate e sono bloccate in uno stato quasi di cellule staminali “.

Mentre un paio di potenziali trattamenti contro il cancro hanno attaccato la malattia agendo sull’espressione dei geni che causano una identità cellulare scarsamente regolata, Shair e colleghi sono stati sorpresi di scoprire che la loro molecola ha realmente aumentato l’attività di questi geni nelle cellule della leucemia.

“Prima di questa ricerca, il pensiero era che il cancro dilaga perchè questi geni mantengono le cellule in uno stato iper-proliferativo aumentando la crescita delle cellule”, ha detto Shair. ” Ma la nostra molecola ci dice che è importante mantenere in equilibrio l’espressione di questi geni: se è troppo bassa, le cellule muoiono; se è troppo alta, come con Cortistatina A, non proliferano eccessivamente, ma tornano alla loro identità normale e smettono di crescere”.

Il laboratorio di Shair si è interessato alla molecola da diversi anni. I primi studi hanno suggerito che la molecola sembrava inibire solo una manciata di chinasi.

“Abbiamo testato l’efficacia della molecola su circa 400 chinasi e dimostrato che essa non inibisce solo CDK8 e CDK19. Il suo potenziale rende Cortistatin A uno dei più selettivi inibitori identificati fino ad oggi”, ha spiegato Shair.

il team di ricerca di Shair ha sintetizzato con successo la molecola ed ha creato una gamma di nuove molecole che potrebbero essere più adatte alle applicazioni cliniche.

Fonte:

1. Henry E. Pelish et al. Mediator kinase inhibition further activates super-enhancer-associated genes in AML. Nature, September 2015 DOI: 10.1038/nature14904