Alcuni anni fa, Javier Benítez, Direttore del Gruppo di Genetica Umana alla CNIO, ha ricevuto una chiamata da Pablo García Pavia dalla Unità di Cardiologia del Policlinico Universitario Puerta de Hierro. Questo cardiologo stava trattando due fratelli con una rara forma di cancro, angiosarcoma cardiaco (CAS) e aveva chiesto la collaborazione di esperti di genetica.
“A quel tempo abbiamo provato un paio di idee, ma senza successo”, dice Benítez. ” Abbiamo dovuto aspettare le moderne tecniche di analisi del genoma per scoprire il problema genetico dei due fratelli. La scoperta ci permette di identificare le famiglie con casi di angiosarcoma cardiaco che sono portatrici di una mutazione nel gene responsabile della malattia. I membri della famiglia potrebbero quindi beneficiare di una diagnosi precoce e del trattamento adeguato”.
I ricercatori del gruppo di Benítez hanno recentemente rivalutato il caso dei due fratelli con CAS. Dopo il sequenziamento loro exome – la parte del genoma che viene tradotta in proteina e quindi quella che più influenza lo stato dell’organismo -, hanno scoperto che la causa della malattia era una mutazione in un gene chiamato POT1.
L’identificazione di questo gene li ha portati alla collaborazione con un altro gruppo di ricerca del CNIO, il gruppo che si occupa di telomeri e telomerasi, guidato da Maria Blasco.
POT1 è una delle proteine che compongono lo scudo protettivo intorno ai telomeri – le strutture che proteggono le punte dei cromosomi – ed è stato recentemente identificato come responsabile di altre forme di cancro ereditario: melanoma e glioma familiare. Il gruppo di Blasco non è solo uno dei gruppi leader nel settore dei telomeri, ma ha anche partecipato – insieme con i gruppi facenti capo a Carlos López-Otín Elías Campo – alla prima descrizione della mutazione di questo gene nei tumori umani (leucemia linfatica cronica).
L’angiosarcoma cardiaco è una malattia rara, ma maligna. Nel caso di ereditario CAS, l’aspettativa di sopravvivenza media è solo di quattro mesi perché la malattia viene diagnosticata in fase avanzata. Finora, nessun gene correlato è stato identificato.
I ricercatori hanno anche osservato che l’angiosarcoma ereditario si verifica nelle famiglie con un’ alta incidenza di altri tipi di cancro. POT1, ma non P53, è stato trovato mutato nelle famiglie colpite da angiosarcoma cardiaco.
IMMEDIATA APPLICAZIONE CLINICA
La scoperta della nuova mutazione si è rivelata ancora più significativa dal punto di vista clinico, dato che ha identificato i vettori a rischio di sviluppare angiosarcoma cardiaco e, eventualmente, altri tumori.
Come ha spiegato Benítez, “nel passato non avevamo nulla che potesse aiutarci ad identificare queste persone a rischio, perché non c’erano i marcatori per CAS familiare o per le famiglie con una sindrome simile a Li-Fraumeni, senza mutazioni P53 ( una malattia ereditaria autosomica dominante, caratterizzata dalla mutazione di un allele del gene TP53). Questo studio scopre uno dei geni che spiega l’alta incidenza di cancro in alcune famiglie”.
“La traduzione di questi risultati nella clinica è immediata”, spiega Blasco. “In effetti, stiamo già aiutando le famiglie che portano questa mutazione”.
Il CNIO Familial Cancer Consulenza, diretto da Miguel Urioste presso l’Ospedale Fuenlabrada, sta già valutando una dozzina di famiglie. Un Osservatorio per portatori asintomatici è stato istituito presso l’Ospedale Universitario di Puerta de Hierro. L’obiettivo è di offrire a queste persone la consulenza genetica e sorveglianza clinica per la diagnosi e il trattamento precoce.
Questo progetto di ricerca conferma che POT1 svolge un ruolo nello sviluppo di diverse forme di cancro ereditario.
La chiave è nei telomeri. Quando si verificano anomalie nei telomeri, i cromosomi diventano instabili causando estesa instabilità genomica. POT1 è una componente centrale dei telomeri che funziona in modo non corretto se mutato.
La mutazione identificata in questo caso si trova in una regione di POT1 che è altamente conservata dal punto di vista evolutivo e, quindi, molto importante. Gli esperimenti effettuati su modelli strutturali, nonché sulle cellule, da Oriol Calvete e Paula Martinez, rispettivamente, rivelano che questa mutazione impedisce alla proteina sintetizzata da POT1 di legarsi i telomeri.
Ciò si traduce in una forte instabilità genomica e, di conseguenza, un maggiore rischio di cancro.
Martínez e Blasco stanno lavorando su un modello animale con questa mutazione, con l’obiettivo di sviluppare nuovi trattamenti contro tumori umani che trasportano la mutazione.
Un’altra linea di ricerca che si apre è quella di cercare di capire il ruolo svolto da questa mutazione nell’ angiosarcoma cardiaco sporadico non-familiare.
Fonte:
- Oriol Calvete, Paula Martinez, Pablo Garcia-Pavia, Carlos Benitez-Buelga, Beatriz Paumard-Hernández, Victoria Fernandez, Fernando Dominguez, Clara Salas, Nuria Romero-Laorden, Jesus Garcia-Donas, Jaime Carrillo, Rosario Perona, Juan Carlos Triviño, Raquel Andrés, Juana María Cano, Bárbara Rivera, Luis Alonso-Pulpon, Fernando Setien, Manel Esteller, Sandra Rodriguez-Perales, Gaelle Bougeard, Tierry Frebourg, Miguel Urioste, Maria A. Blasco, Javier Benítez. A mutation in the POT1 gene is responsible for cardiac angiosarcoma in TP53-negative Li–Fraumeni-like families. Nature Communications, 2015; 6: 8383 DOI: 10.1038/ncomms9383
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