Una combinazione di due farmaci, uno dei quali già approvato dalla Food and Drug Administration, sembra essere efficace nella riduzione dei tumori pancreatici nei topi di laboratorio, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di Stanford.
I farmaci, che incidono sulla struttura e la funzione del DNA della cellula tumorale piuttosto che sull’attività delle sue proteine, hanno anche rallentato la crescita delle cellule umane di cancro al polmone in modelli di topo. Lo studio chiarisce il potenziale di questi tipi di farmaci per il trattamento di varie malattie. I ricercatori sperano di testare presto la combinazione di questi farmaci sugli esseri umani con cancro del pancreas.
“Il tumore al pancreas è uno dei più mortali tumori umani e la sua incidenza è in aumento”, ha detto Julien Sage, PhD, professor of pediatrics and of genetics “Quasi sempre la causa della malattia sembra essere una mutazione in un gene chiamato KRAS che produce una proteina che è essenziale per molte funzioni cellulari. Sebbene questa proteina e altre che lavorano con essa nella trsduzione del segnale della proteina Ras sembrerebbe un bersaglio perfetto per la terapia, i farmaci che bloccano il loro effetto spesso hanno gravi effetti collaterali che ne limitano l’efficacia. Così abbiamo deciso di indagare farmaci che agiscono sul DNA piuttosto che sulle proteine ”.
Lo studio, condotto da Sage in collaborazione con Jens Siveke, MD, Professore di Medicina presso l’Università Tecnica di Monaco di Baviera,Pawel Mazur, PhD, postdoctoral della Standford University e Alexander Herner, MD, dellaTechnische Universitat Munchen (TUM), è stato pubblicato on line il 21 settembre in Nature Medicine.
Generalmente, la maggior parte del DNA in una cellula è strettamente avvolto attorno a proteine chiamate istoni. In questo stato, i geni sul DNA sono inaccessibili alle meccanismo di produzione proteica della cellula. Ma i tag chimici chiamati gruppi acetile inducono istoni a rilassare la loro presa per consentire l’accesso al DNA e per consentire l’espressione genica, La cellula coordina accuratamente l’aggiunta e la rimozione di questi tag istonici. Questa espressione è facilitata da particolari proteine in grado di leggere lo stato di un istone acetil. Questo tipo di modifica delle proteine DNA-associate, così come di altre variabili dal DNA stesso, aiuta le cellule a produrre le proteine giuste al momento giusto nello sviluppo e consente loro di rispondere agilmente all’ ambiente. Queste modifiche dinamiche, chiamate epigenetiche, sono sempre più importante in molti processi patologici.
Armeggiare con l’epigenetica della cellula
Mazur e Herner si sono chiesti se attraverso la modifica dell’ epigenetica di una cellula è è possibile controllare la crescita e la proliferazione di cellule tumorali pancreatiche senza causare molti degli effetti collaterali deleteri osservati da farmaci che inibiscono le proteine della via di Ras, una cascata di segnale cellulare che controlla la crescita delle cellule, lo sviluppo e la sopravvivenza.
I ricercatori hanno iniziato la sperimentazione studiando l’effetto di una piccola molecola chiamata JQ1 sulla crescita delle cellule tumorali pancreatiche umane in una piastra di laboratorio. JQ1 inibisce una famiglia di proteine responsabili del rilevamento di gruppi acetile sugli istoni ed hanno scoperto che le cellule trattate con JQ1 crescono più lentamente e mostrano meno caratteristiche cancerose. La molecola è stata anche in grado di ridurre significativamente i tumori pancreatici in modelli di topo con cancro del pancreas. Tuttavia il trattamento non ha influenzato significativamente la probabilità di sopravvivenza degli animali.
Quando i ricercatori hanno esaminato l’effetto del trattamento con JQ1 più a fondo, hanno scoperto che esso era in grado di inibire l’espressione di un gene chiamato Myc, che è noto per essere associato con molti tipi di tumori, tra cui il cancro del pancreas. Il trattamento ha inoltre diminuito i livelli di molecole infiammatorie note per essere coinvolte nello sviluppo del cancro al pancreas.
“L’effetto del trattamento JQ1 era OK, ma non eccezionale”, ha dichiarato Sage, che è anche un membro del Cancer Institute di Stanford. ” Così Pawel ha avuto l’idea di cercare combinazioni di farmaci che potevano avere un effetto sinergico”.
Mazur ha provato otto farmaci in combinazione con JQ1.
‘Forte effetto sinergico’
” Il farmaco che ha funzionato meglio è stato il farmaco chiamato Vorinostat epigenetico”, ha detto Sage. “Di per sé, Vorinostat non ha funzionato molto bene, ma quando combinato con JQ1 ha mostrato un forte effetto sinergico sia nei topi di laboratorio affetti da carcinoma pancreatico che nelle cellule tumorali pancreatiche umane”.
Vorinostat agisce inibendo una famiglia di proteine che rimuove i gruppi acetile dagli istoni. Esso è stato già approvato dalla FDA per l’uso in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T recidivante o difficile da trattare. Quando le cellule tumorali pancreatiche umane sono state trattate contemporaneamente con JQ1 e Vorinostat, le cellule sono cresciute più lentamente e hanno dimostrato maggiore probabilità di morire.
I topi con tumori pancreatici trattati con entrambi i farmaci, hanno mostrato una marcata riduzione delle dimensioni del tumore e un significativo aumento del tempo di sopravvivenza globale. I loro tumori non hanno mostrato segni di sviluppare una resistenza al trattamento ed i topi non hanno sviluppato alcun effetto collaterale.
Infine, Mazur ha testato l’effetto del trattamento di combinazione su un tipo di cancro al polmone che, come il cancro al pancreas, è guidato da mutazioni in KRAS. I ricercatori hanno scoperto che JQ1 insieme e Vorinostat ha anche aumentato significativamente la sopravvivenza dei topi con questo tipo di tumore chiamato adenocarcinoma del polmone. I ricercatori stanno ora lavorando per saperne di più su come JQ1 e Vorinostat sinergizzano a livello molecolare. Mazurha ha trovato che il trattamento di combinazione ha portato ad un aumento significativo della produzione di una proteina chiamata p57 nelle cellule tumorali. Le mutazioni in p57 sono implicate nello sviluppo del cancro negli esseri umani.
Il ricercatore ha poi usato una tecnica di modifica del genoma unico chiamato CRISPR per eliminare l’espressione di p57 nel pancreas di un topo adulto e ha dimostrato che, in sua assenza, il trattamento con JQ1 e Vorinostat aveva meno successo nell’ indurre la morte delle cellule.
Mazur e Sage sperano che questo trattamento combinato, di recente identificazione, possa essere testato in clinica entro i prossimi cinque anni. Il fatto che Vorinostat è già stato approvato dalla FDA per l’uso negli esseri umani, potrà accelerare la sperimentazione.
“Non sappiamo ancora se questo effetto sinergico è specifico per tumori guidati da mutazioni KRAS o se potrebbe funzionare anche su altri tipi di tumori”, ha concluso Sage.
Fonte:http://www.sciencenewsline.com/news/2015092115420042.html
