Immagine: A) Shelterin recluta proteine accessorie ai telomeri che facilitano il complesso processo di copia dei telomeri e manutenzione, associati con la moltiplicazione delle cellule. B) Immagini rappresentative dei cromosomi in metafase delle cellule con telomeri funzionali (in alto) e telomeri disfunzionali che si traducono in fusioni cromosomiche (in basso). Credit: CNIO
Lo studio dei telomeri, le strutture che proteggono le estremità dei cromosomi, è diventato una questione chiave per la biologia. Negli ultimi anni i ricercatori hanno confermato che i telomeri non solo hanno una relazione con l’invecchiamento, ma hanno anche scoperto che i telomeri difettosi sembrano essere collegati a diverse malattie, tra cui molti tipi di cancro.
La recensione pubblicata da Paula Martínez e María Blasco del CNIO, (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) a Madrid, in Trends in Biochemical Sciences,sottolinea l’importanza di studiare queste strutture per migliorare la diagnosi e sviluppare possibili trattamenti per molte malattie. I telomeri, a parere di questi ricercatori, diventeranno sempre più importanti negli studi clinici.
I cromosomi, in ogni singola cellula sono costituiti da DNA con una sorta di cappuccio protettivo al termine di ogni filamento. Senza questo cappuccio protettivo, i filamenti di DNA potrebbero chimicamente creare legami con altri filamenti, cioè i cromosomi potrebbero fondersi e questo sarebbe letale per la cellula.
Le strutture che impediscono questa catastrofe, sono i telomeri. Essi sono stati scoperti nel 1930, ma sono trascorsi decenni prima che qualcuno decidesse di studiarli in modo approfondito. I biologi sono spesso rimasti sorpresi dalla loro complessità e dal sorprendente e inaspettato loro significato per la salute.
“La biologia dei telomeri è estremamente complessa e più scopriamo e più ci rendiamo conto di quello che rimane da scoprire”, dice Paula Martínez del CNIO Group.”Quello che mi sorprende di più è il numero elevato di fattori che sono essenziali per la conservazione dei telomeri e, soprattutto, il coordinamento preciso che è necessario tra loro”.
Il fatto che i telomeri sono stati strettamente conservati per tutto l’albero evolutivo -in maggioranza eucarioti: vertebrati, piante e organismi unicellulari- indica la loro importanza. Oltre a prevenire la fusione dei cromosomi, sono necessari per prevenire la perdita di informazioni genetiche ogni volta che una cellula si divide. I telomeri sono costituiti da una sequenza di DNA che non contiene geni e che si ripete numerose volte- negli esseri umani e altre specie, nella sequenza TTAGGG: le lettere corrispondono a tre dei blocchi che compongono il DNA: timina, adenina e guanina.
Di conseguenza, l’accorciamento del DNA con ogni divisione non è significativo. Almeno non fino al raggiungimento di un certo limite. Quando i telomeri diventano troppo corti, compaiono i problemi connessi con l’invecchiamento: le cellule raggiungono un punto in cui interpretano i telomeri criticamente corti come danni irreparabili e reagiscono non più con la divisione, ma impedendo al tessuto di rigenerarsi.
Questo accade nelle cellule sane, ma non nelle cellule tumorali. Vi è un enzima, la telomerasi, che è capace di allungare i telomeri, nuovamente. Questo enzima non è presente nella maggior parte delle cellule di un organismo adulto, ma è attivo nelle cellule tumorali. Per riparare i telomeri, la telomerasi permette alle cellule tumorali di proliferare e diventare praticamente immortali.
Questo link tra invecchiamento e cancro, ha portato allo studio intenso di strategie basate sui telomeri, per combattere il cancro e le malattie associate con l’invecchiamento. Il gruppo di Blasco ha recentemente dimostrato che è possibile rendere le cellule tumorali mortali, agendo sui telomeri.
La descrizione di cui sopra, sui telomeri, è tuttavia una versione semplificata della storia. Oggi sappiamo che esiste una struttura di protezione che avvolge il DNA telomerico, composta di sei proteine note come shelterins, che sono fondamentali. Un’ altra più recente scoperta è che ci sono proteine che, pur non essendo di per sé nei telomeri, interagiscono con i telomeri in momenti specifici per consentire loro di svolgere alcune funzioni.
Ad esempio, queste proteine consentono ai telomeri di rilassarsi perché, la sequenza ripetuta nei telomeri, TTAGGG, termina in un singolo filamento di DNA che si curva formando un anello e si collega al filamento originale della doppia catena formando una catena tripla”, dice Martínez. “Si possono formare strutture di fino a quattro catene”.
Quando una cellula si divide, i telomeri sono anche replicati. Ciò implica che il ciclo finale deve distendersi e poi formarsi di nuovo. Tale processo contribuisce anche all’ accorciamento dei telomeri e ora si sa che alcune shelterins nonché altre proteine associate che interagiscono con telomeri, sono elementi chiave in questo processo.
SINDROMI TELOMERICHE
Secondo Martínez, ” Vi sono ora più prove sul rapporto tra la manutenzione dei telomeri e diverse malattie. Sindromi telomerche o telomeropatie, sono state identificate in pazienti con mutazioni dell’enzima telomerasi. Questo gruppo include, per esempio, la fibrosi polmonare e problemi legati al malfunzionamento del midollo osseo. È stata anche trovata una relazione diretta tra le disfunzioni dei telomeri e molti tipi di cancro. Più di recente, abbiamo anche trovato che le mutazioni delle proteine che proteggono il DNA telomerico,le shelterins e quelle che interagiscono con i telomeri, sono collegate a diverse malattie, come discheratosi congenita, la sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson o sindrome Revesz.
“Queste scoperte sottolineano la pletora di componenti e percorsi che controllano le funzioni dei telomeri”, scrivono nel documento gli autori. “In futuro, la ricerca porterà alla luce i fattori ancora sconosciuti in grado di migliorare la nostra comprensione dei meccanismi che regolano il cancro e sindromi legate all’ accorciamento dei telomeri. Speriamo che questa conoscenza possa essere trasferita nella clinica, al fine di migliorare la diagnosi e trattamento delle malattie “.
Fonte:
- Paula Martínez, Maria A. Blasco. Replicating through telomeres: a means to an end. Trends in Biochemical Sciences, 2015; DOI:10.1016/j.tibs.2015.06.003
