Secondo i ricercatori del The St. Jude Children’s Research Hospital—Washington University Pediatric Cancer Genome Project, una forma molto aggressiva di leucemia nei bambini, ha sorprendentemente poche mutazioni oltre il ” riarrangiamento cromosomico” che colpisce il gene MLL. I risultati della ricerca suggeriscono che il target di questa alterazione è probabilmente la chiave per migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da questa condizione.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Genetics.
Questa ricerca rappresenta l’analisi più completa realizzata fino ad oggi, di questo sottotipo raro, ma aggressivo di leucemia linfoblastica acuta (ALL) pediatrica che si verifica durante il primo anno di vita ed è talvolta diagnosticata alla nascita.
Le cellule leucemiche, nell’80% dei bambini colpiti dalla malattia, presentano un riarrangiamento cromosomico che fonde il gene MLL su un cromosoma diverso. La risultante fusione del gene MLL codifica una proteina anomala che gioca un ruolo chiave nel trasformare le cellule normali del sangue in cellule leucemiche.
I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’intero genoma ed altre tecniche per identificare le alterazioni genetiche in 65 neonati di cui 47 con riarrangiamento MLL. I ricercatori sono rimasti sorpresi dalla scoperta che questo tipo di leucemia ha il più basso tasso di mutazioni riportato da qualsiasi altro tipo di cancro.
” Questi risultati dimostrano che per migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti dalla leucemia linfoblastica acuta, abbiamo bisogno di sviluppare farmaci che hanno come target le proteine anomale porodotte dalla fusione del gene MLL o che interagiscono con la proteina di fusione del gene MLL, per arrestare il meccanismo cellulare che guida lo sviluppo della condizione. Non sarà facile, ma questo studio non ha trovato altre evidenti mutazioni che guidano lo sviluppo di questo tipo di leucemia”, ha detto l’autore senior e co-corrispondente James R. Downing.
I ricercatori stanno lavorando per identificare i composti e sviluppare terapie combinate per miglioarre la sopravvivenza di bambini con riarrangiamento MLL.
” Noi spesso associamo l’aggessività di un tumore con il suo tasso di mutazioni, ma questo studio dimostra che aggressività di un tumore e tassi di mutazione non vanno sempre di pari passo”, ha detto il co-autore Richard K. Wilson, Ph.D., Direttore del Genome Institute presso la Washington University School of Medicine a St. Louis. ” I nostri risultati forniscono una nuova direzione per lo sviluppo di trattamenti più efficaci per questi pazienti molto giovani”.
Gli altri autori corrispondenti della ricerca sono Tanja Gruber, MD, Ph.D., assistente membro del Dipartimento di Oncologia alla St. Jude e Anna Andersson, Ph.D., ex della St. Jude e ora della Lund University in Svezia. Andersson e Jing Ma, Ph.D., del Dipartimento di Patologia della St. Jude sono co-primi autori.
Quasi la metà dei bambini con MLL riorganizzato, presentava mutazioni attivanti in un percorso biochimico chiamato tirosin chinasi-phosphoinositide-3-chinasi (PI3K) -RAS. Sorprendentemente le mutazioni erano presenti solo in alcune delle cellule leucemiche. I ricercatori hanno analizzato le cellule leucemiche nei bambini il cui tumore è recidivato dopo il trattamento ed hanno scoperto che al momento della ricaduta in alcune cellule mancavano le muatzioni pathway.
” Il fatto che le muatzioni erano spesso perse durante la recidiva suggerisce che i pazienti non dovrebbero beneficiare del target di queste mutazioni, alla diagnosi”, ha detto Downing.
I ricercatori hanno anche scoperto che i bambini più grandi affetti da leucemia pediatrica con riarrangiamento MLL, presentavano significativamente più mutazioni.
Quasi la metà dei bambini più grandi avevano mutazioni in geni che codificano proteine regolatrici epigenetiche. Le proteine epigenetiche influenzano l’attivazione di altri geni. ” Mentre MLL appartiene ad una famiglia di geni che codificano proteine regolatrici epigenetiche, c’era una notevole differenza tra neonati e bambini più grandi per quanto riguarda la frequenza delle mutazioni in altri geni regolatori epigenetici”, ha detto Andersson.
Gruber ha aggiunto: “Questa osservazione suggerisce la possibilità di una differenza fondamentale nelle cellule bersaglio per la trasformazione delle cellule sane del sangue in cellule leucemiche, nei neonati rispetto ai bambini più grandi. La nostra ipotesi di lavoro è che nei neonati il riarrangiamento MLL si verifica in una cellula progenitrice prenatale che richiede meno ulteriori mutazioni per sviluppare pienamente la leucemia. Al contrario, nei pazienti più anziani il riarrangiamento MLL non è sufficiente di per sé”.
Fonte The landscape of somatic mutations in infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias. Nature Genetics, 2015; DOI: 10.1038/ng.3230
