I ricercatori cercano di capire le cause della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella speranza di trovare nuovi modi per curare la malattia. Un nuovo studio pubblicato online sulla rivista Cell Press Neuron dimostra che la mutazione di un gene, comune nella SLA, genera una proteina che può causare il danno al cervello che porta alla condizione.
Circa il 5 per cento dei pazienti affetti da SLA è portatore di una versione alterata di un gene chiamato C9orf72 che in questi pazienti contiene centinaia di sequenze ripetute che non sono presenti negli individui normali. Dalla scoperta del gene nel 2011, tuttavia, i ricercatori hanno cercato di capire la sua normale funzione e il suo ruolo nella SLA, con molteplici ipotesi proposte.
Il Prof.Davide Trotti, Ph.D., co-direttore dell’Unità Weinberg per la ricerca sulla SLA presso la Thomas Jefferson University ha esplorato tre ipotesi principali. La prima idea è che la mutazione C9orf72 nella SLA, interrompe la normale funzione del gene nella cellula. Quando i ricercatori hanno abbattuto l’ espressione del gene, si è ridotta la quantità della proteina prodotta ed i neuroni hanno continuato a comportarsi normalmente, suggerimento che il gene C9orf72 non è essenziale per la salute neuronale.
L’altra possibilità è che le sequenze ripetute, contenute in questo gene, generano un prodotto – RNA o proteina – che è tossico per la cellula. L’RNA trascritto dal gene C9orf72 è ripiegato in una forma insolita, simile ad una pila di piastre che eventualmente può interferire con le normali funzioni cellulari. Una terza opzione è che le proteine generate da queste numerose sequenze ripetute del gene C9orf72 nei pazienti affetti da SLA, sono in qualche modo tossiche per i neuroni.
Il Dr. Trotti e colleghi hanno generato una versione sintetica dell’ RNA trascritto dal gene C9orf72 e piegato in una forma insolita e l’hanno inserita nelle cellule sane che non contenevano la mutazione C9orf72. I neuroni in questo caso, presentavano versioni più lunghe dell’RNA e avevano due volte più probabilità di morire, rispetto a quelli con un minor numero di proteine mal ripiegate, suggerendo che questo meccanismo potrebbe giocare un ruolo nello sviluppo della malattia.
Tuttavia, la prova più convincente è arrivata quando il dottor Trotti e colleghi hanno testato le proteine create da C9orf72 . Sebbene cinque proteine distinte possono essere generate dalla stessa sequenza di RNA, i ricercatori hanno trovato che una delle cinque ha causato la maggior quantità di danni alla cellula. La catena proteica costituita da ripetizioni di aminoacidi prolina (P) e arginina (R), chiamata catena poli-PR,si è accumulata nel nucleolo e molto rapidamente ha ucciso il neurone.
Tracciando il destino di un neurone in tempo reale, i ricercatori hanno potuto osservare che quando più proteine PR si accumulano nel nucleolo, la cellula diventa gonfia e improvvisamente muore. La reazione è stata rapida, si è verificata entro 72 ore.
Per verificare se i processi osservati erano presenti negli esseri umani, i ricercatori hanno testato cellule iPS motoneuroni derivate di pazienti affetti da SLA , portatori della mutazione C9orf72A per le catene di proteine PR. E’ risultato che i motoneuroni ospitavano la proteina tossica PR. Inoltre quando entrambe le catene di RNA e proteine PR erano attive nella cellula, i ricercatori hanno osservato un effetto sinergico, suggerendo che entrambi i meccanismi possono essere coinvolti nel causare il danno ai neuroni motori.
“Questi studi suggeriscono che se potessimo evitare la formazione di aggregati di PR o promuovere la loro “rottura”, potremmo prevenire i danni dei motoneuroni che causano i sintomi che osserviamo nei pazienti con la SLA”, conclude il Dott Trotti.
Fonte:
This work was supported by the Farber Family Foundation, the National Institutes of Health (NIH) grants RO1-NS44292, RO1-NS051488, RO1-NS081303, the Robert Packard Center for ALS research, the ALS Association, R00NS07743 and the Donald E. and Delia B. Baxter Foundation. Article reference: X. Wen et al., “Antisense Proline-Arginine RAN dipeptides linked to C9ORF72-ALS/FTD form toxic nuclear aggregates that initiate in vitro and in vivo neuronal death,” Neuron, 2014.
Thomas Jefferson University, via Medical news
