Gli scienziati dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno scoperto che una mutazione del gene legato alla paraplegia spastica ereditaria, una malattia neurologica invalidante, interferisce con la normale ripartizione delle molecole di grasso di trigliceridi nel cervello. I ricercatori hanno trovato grandi goccioline di trigliceridi all’interno dei neuroni di modelli di topi della malattia.
I risultati, riportati questa settimana online dalla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, aprono la strada a potenziali terapie e presentano una strategia investigativa che dovrebbe essere utile per determinare le cause biochimiche di altre malattie genetiche. Gli scienziati negli ultimi decenni hanno collegato migliaia di mutazioni genetiche alle malattie umane, eppure molti dei geni in questione codificano per proteine con funzione sconosciuta.
“Abbiamo cercato di capire la funzione di una proteina che viene interrotta da una mutazione del gene per comprendere la base meccanicistica della malattia e muoverci verso lo sviluppo di una terapia”, ha detto Benjamin F. Cravatt, professore e presidente del Dipartimento di Chimica e Fisiologia del TSRI.
Attualmente non esiste un trattamento per la paraplegia spastica ereditaria (HSP), una malattia genetica i cui sintomi includono debolezza muscolare e rigidità e in alcuni casi disturbi cognitivi. Circa 100.000 persone nel mondo vivono con questa malattia.
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Nel nuovo studio, Cravatt ed i membri del suo laboratorio, Jordon Inloes e Ku-Lung Hsu, si sono concentrati su DDHD2, un enzima dalla funzione nota e il cui gene è mutato in un sottoinsieme di casi di paraplegia spastica ereditaria. ” I casi di paraplegia spastica che recano una mutazione di DDHD2, presentano difetti cognitivi e spasticità muscolare e atrofia, quindi sono tra le forme più devastanti di questa malattia”, ha detto Cravatt.
Per iniziare, i ricercatori hanno creato un modello murino di DDHD2 collegato alla malattia, in cui una delezione mirata del gene DDHD2 ha eliminato l’espressione della proteina DDHD2.”Questi topi hanno mostrato sintomi simili a quelli dei pazienti con paraplegia spastica ereditaria, compresi i disturbi della deambulazione e le prestazioni inferiori nei test di movimento e cognizione”, ha detto Inloes.
La ricerca precedente aveva s
uggerito che l’enzima DDHD2 è espresso nel cervello ed è coinvolto in qualche modo nel metabolismo dei lipidi. Lo studio ha individuato elevati livelli di una molecola di grasso sconosciuta, nel cervello dei pazienti HSP- DDHD2-mutanti. La squadra di Cravatt ha confrontato i tessuti dei topi non-DDHD2- mutanti con i tessuti di topi con versioni normali del gene e ha anche scoperto che i topi mutanti avevano livelli molto più alti di un tipo di molecola di grasso, principalmente nel cervello.
Utilizzando una serie di sofisticati test di “lipodomica” per analizzare le molecole di grasso che si accumulano nel cervello, il team le ha identificate come trigliceridi – una componente importante di grasso immagazzinato nel corpo e un fattore di rischio di obesità, aterosclerosi e diabete di tipo 2.
“Siamo stati in grado di dimostrare, utilizzando sia la microscopia ottica che la microscopia elettronica, che goccioline di grasso ricche di trigliceridi sono presenti nei neuroni di topi DDHD2-mutanti, in diverse regioni del cervello, ma non sono presenti in topi normali,” ha detto Inloes.
Per la prossima fase dello studio, il team di Cravatt ha sviluppato uno strumento complementare per studiare la funzione di DDHD2: un inibitore specifico dell’enzima DDHD2, uno di una serie di potenti composti enzima- bloccanti che avevano individuato in uno studio riportato lo scorso anno.
“Dopo quattro giorni di trattamento con questo inibitore, topi normali hanno mostrato un aumento dei trigliceridi del cervello”, ha detto Inloes. “Questo suggerisce che DDHD2 normalmente interviene sui trigliceridi e che la sua inattività consente trigliceridi di accumularsi nelle goccioline di grasso presenti nel cervello”.
Infine, il team ha confermato il ruolo di DDHD2 nel metabolismo dei trigliceridi, mostrando che i trigliceridi sono rapidamente scomposti in acidi grassi più piccoli in sua presenza. “Questi risultati ci danno una certa comprensione di base della biochimica della sindrome della paraplegia spastica ereditaria”, ha concluso il Prof.Cravatt.
Uno sguardo al futuro
“I progetti futuri in questa linea di indagine”, aggiunge il ricercatore, “comprendono uno studio su come le goccioline di trigliceridi nei neuroni, portano ad alterazioni di movimento e disturbi della cognizione e la ricerca di potenziali terapie per contrastare questi effetti, compreso l’eventuale impiego di diacilglicerolo transferasi (DGAT) inibitori, che riducono la produzione naturale di trigliceridi”.
Cravatt rileva inoltre che lo stesso approccio utilizzato in questo studio può essere applicato ad altri enzimi della classe di DDHD2 (serina idrolasi), le cui disfunzioni causano disturbi neurologici umani.
Fonte
- Jordon M. Inloes, Ku-Lung Hsu, Melissa M. Dix, Andreu Viader, Kim Masuda, Thais Takei, Malcolm R. Wood, and Benjamin F. Cravatt. The hereditary spastic paraplegia-related enzyme DDHD2 is a principal brain triglyceride lipase.PNAS, September 2014 DOI: 10.1073/pnas.1413706111