Nuovi risultati mostrano che una terapia di combinazione di due miRNA, let-7 e miR-34, ha soppresso la crescita tumorale in un modello animale di carcinoma polmonare non a piccole cellule. La scoperta offre una nuova potenziale terapia promettente per questa neoplasia estremamente aggressiva.
I micro RNA (miRNA) sono recentemente emersi come principali agenti terapeutici contro i tumori e sono attivamente in corso di valutazione in modelli pre-clinici di vari tipi di cancro, così come in studi clinici umani.
Attualmente riportato online sulla rivista Oncogene, lo studio fornisce due importanti esempi di scoperte scientifiche di base che aprono la strada alla sperimentazione clinica e offrono la possibilità di un metodo meno tossico e più diretto per indirizzare percorsi multipli biologicamente rilevanti .
“Terapie oncologiche mirate sono spesso usate in combinazione per compensare la resistenza primaria o secondaria”, spiega il co-autore senior Frank Slack, PhD, Director of the Institute for RNA Medicine (iRM) in the Cancer Center at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) che ha condotto il lavoro insieme ad Andreas Bader, PhD, della Yale University e colleghi del Mirna Therapeutics, Austin, Texas.
Il cancro del polmone è la principale causa di decessi per cancro in tutto il mondo e il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) costituisce la maggior parte dei casi di cancro al polmone, recentemente identificati.
NSCLC è estremamente aggressivo, a causa di un accumulo di mutazioni che influenzano la vie del cancro, in K- RAS e p53″, dice Slack. La mutazione K-RAS è stata trovata in circa il 25 per cento dei pazienti con NSCLC, e la mutazione p53 è in circa il 50 per cento di questi individui. Non ci sono farmaci attualmente approvati che sono efficaci per questi pazienti.
Il precedente lavoro di Slack e Bader ha scoperto che la funzione di lmiRNA, let-7 e miR-34, è quella di soppressori tumorali.
“I nostri gruppi di ricerca e altri, hanno trovato che entrambi questi miRNA possono inibire la crescita del tumore in una varietà di sistemi di modelli cellulari e animali quando vengono utilizzati come agenti terapeutici”, dice Slack. “Poichè la formazione di tumori in questo modello NSCLC dipende da due o più vie di segnalazione, abbiamo esplorato se la combinazione di let-7 e miR-34 in un unico trattamento terapeutico poteva essere ancora più efficace”.
Slack ha co-scoperto let-7 con Gary Ruvkun, PhD, in un modello di C. elegans nel 2000.
“Ci siamo resi conto che una ridotta espressione di let-7 causava una divisione senza controllo delle cellule staminali, processo che è uno dei tratti distintivi del cancro”, spiega Slack. Quando in laboratorio, alla Yale University, Slack ha condotto uno screening genetico in cerca di soppressori di let-7 fenotipo mutante, uno dei geni che emergeva era RAS, un oncogene noto che promuove la proliferazione delle cellule. Insieme con gli scienziati del Mirna Therapeutics, il gruppo di Slack ha testato formulazioni terapeutiche di miRNA, in modelli animali geneticamente modificati di cancro ai polmoni. In questo nuovo documento, i ricercatori segnalano la somministrazione endovenosa di let-7 da una nanoparticella liposomiale in grado di fornire direttamente il miRNA ai tumori del polmone.
Il miRNA-34, scoperto in C. elegans, è noto per essere un effettore a valle di p53, il cosiddetto “guardiano del genoma”.
“Poichè la perdita di p53 è prevalente in molti diversi tipi di cancro, abbiamo esaminato il ruolo di miR-34 nel cancro del polmone”, spiega Slack. I ricercatori hanno utilizzato le stesse nanoparticelle liposomiali per consegnare miR-34 con somministrazione endovenosa, al modello di tumore del polmone, e ancora una volta, hanno dimostrato l’efficacia nella soppressione del cancro.
“Allora, abbiamo pensato, ‘Che cosa succede se combiniamo questi microRNA ?”, dice Slack.
I ricercatori hanno utilizzato la metà della dose di ciascuno e hanno dimostrato che la combinazione di questi due biologicamente rilevanti miRNA tumore-soppressivi, è superiore nella capacità di reprimere l’espressione dell’oncogene, impediscono la proliferazione e l’invasione delle cellule tumorali in coltura, inibiscono la proliferazione tumorale in un modello murino di NSCLC e conferiscono un vantaggio di sopravvivenza.
“La metà della dose di ciascuno di questi miRNA è stata in grado di reprimere rilevanti bersagli biologici in cellule e in vivo, ed è stata ben tollerata dagli animali”, osserva Slack. “Abbiamo eseguito questi tempestivi studi in vivo utilizzando un agente liposomiale di consegna dei microRNA già negli studi clinici, per accelerare la traduzione di questa combinazione di miRNA in approccio terapeutico nella clinica”.
Oltre a Slack e Bader, coautori isono primo autore AL Kasinski, E. Shimer, KC Stahlhut e X. Chen presso la Yale University e K. Kelnar, J. Zhao, e S. Dysart del Mirna Therapeutics.
Questo studio è stato finanziato, in parte, dal sostegno della American Cancer Society, NIH Pathway to Independence Award (CA178091) e National Institutes of Health sovvenzione CA131301, nonché da una sovvenzione dell’ Istituto di Prevenzione e Ricerca sul Cancro del Texas (CPRIT), Mirna Therapeutics.
