L’ identificazione di nuovi meccanismi molecolari indica nuovi modi per bloccare la divisione cellulare incontrollata nel cancro.
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| |   IMMAGINE: Questa immagine mostra l’apertura dell’ elicasi ad un interfaccia per regolamentare il processo di replicazione del DNA. | | |
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In uno studio pubblicato oggi in Genes & Development, il dottor Christian Speck dael Clinical Sciences del Centre, in collaborazione con il Brookhaven National Laboratory (BNL), New York, svela i complessi meccanismi coinvolti nella duplicazione del DNA durante la divisione cellulare. Lo studio rivela come un enzima chiave, coinvolto nella duplicazione dell’informazione genetica, abbraccia il DNA attraverso un sistema gated, che si apre in posizioni precise che consentono un processo di replica altamente regolamentato. Questo lavoro migliora la comprensione attuale di un processo biologico essenziale e suggerisce un percorso per fermare la divisione cellulare in malattie come il cancro.
Quando una cellula si divide, l’ informazione genetica viene duplicata in un processo noto come replicazione del DNA. Perché ciò avvenga, una ‘macchina replicante’ è situata sulla parte superiore del DNA prima della duplicazione. Un complesso proteico noto come ORC che riconosce l’origine di replicazione del DNA, avvia l’intero processo. Accanto, un enzima, MCM2-7 elicasi, ha il ruolo di rilassarsi e separare i due filoni dell’ elica del DNA.
Fino ad oggi gli scienziati credevano che l’ elicasi fosse un enzima anulare composto da sei subunità (esamero), con la struttura ad anello aperto che circonda il DNA.
Le teorie iniziali hanno assunto l’ipotesi che l’ elicasi esiste in una conformazione ad anello aperto.
La squadra di Speck ha sostenuto che ciò avrebbe indubbiamente comportato una replicazione del DNA scarsamente regolamentata, senza alcun controllo o specificità. Per esaminare l’attività dell’ elicasi in maggior dettaglio, Jingchuan Sole a BNL hanno usato un microscopio elettronico e rivelato, contrariamente alle teorie iniziali, che l’elicasi esiste realmente come un anello a conformazione chiusa.
Per individuare dove nelle sei subunità, l’elicasi si apre per comprendere il DNA, la squadra ha generato legami che hanno bloccato l’apertura dell’anello in varie posizioni. ricercatori hanno scoperto che bloccando un’ interfaccia specifico, tra MCM2 e MCM5, il DNA non poteva entrare nell’elicasi. Un interruttore molecolare può essere utilizzato, a questo punto, per controllare l’ingresso del DNA all’anello MCM e per impedire la sua successiva replicazione.
“Sia nel contesto in vitro che in vivo, abbiamo dimostrato che l’apertura dell’interfaccia MCM2/MCM5 è indispensabile all’ elicasi per caricarsi il DNA”, spiega Christian.
“Il laboratorio Speck ha dimostrato una volta per tutte, che MCM2-5 è l’unico punto di ingresso del DNA “, spiega il collaboratore Huilin Li del BNL.
In una fruttuosa collaborazione che sfrutta la competenza microscopia elettronica del BNL con la biologia chimica e la la competenza genetica dell’ MRC Clinical Sciences Centre, lo studio affronta questioni chiave che descrivono i processi coinvolti nella replicazione del DNA.
“Il nostro lavoro è finalizzato alla comprensione del meccanismo molecolare della replicazione del DNA. I nostri risultati potrebbero avere implicazioni importanti, possibilmente indicando nuovi modi per combattere il cancro, perché la duplicazione del DNA è un obiettivo primario per inibire la crescita delle cellule del cancro” conclude Christian.
Questo lavoro è stato supportato dall’ MRC. Il primo autore, Stefan Samel, è stato sostenuto da una borsa di studio della Fondazione tedesca per la ricerca (DFG).
Fonte Genes & Development , 28 (15)
