I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno dimostrato un nuovo approccio al trattamento della distrofia muscolare. I topi con una forma di questa malattia, hanno mostrato una maggiore forza e lmigliore funzione cardiaca quando sono stati trattati con nanoparticelle caricate con rapamicina, un farmaco immunosoppressore recentemente utilizzato per migliorare il riciclaggio dei rifiuti cellulari.
Lo studio compare online in The FASEB Journal
I ricercatori, tra cui il primo autore Kristin P. Bibee, MD, PhD, hanno esaminato un modello murino di distrofia muscolare di Duchenne, la più grave forma ereditaria della malattia. Duchenne colpisce esclusivamente i ragazzi.
Il gene difettoso che causa la malattia impedisce al corpo di produrre distrofina, una proteina essenziale per mantenere l’integrità delle cellule muscolari e garantire la loro funzione. Il nuovo studio ha dimostrato che i topi con distrofia muscolare, oltre alla mancanza della distrofina, non possono riciclare i rifiuti cellulari, un processo noto come autofagia o auto-consumo.
“L’autofagia ha un ruolo importante nello smaltimento dei detriti cellulari”, hanno dichiarato i ricercatori Samuel A. Wickline, MD e James R. Hornsby, Professore di Medicina. “Se questo processo non si verifica, la cellula viene soffocata dai proprio rifiuti. Nella distrofia muscolare, l’autofagia difettosa non è necessariamente una fonte primaria di debolezza muscolare, ma diventa chiaramente un problema nel corso del tempo. Risolverla, può aiutare a mantenere la funzione cellularenormale “.
Anche se non è chiaro come la proteina distrofina mancante potrebbe essere responsabile della scarsa pulizia delle cellule muscolari, lo studio ha dimostrato che aumentare l’autofagia migliora la forza muscolo scheletrica e la funzione del cuore, in topi affetti dalla malattia.
“Alcuni scienziati sono alla ricerca di modi per sostituire la distrofina,” ha spiegato il co-autore Conrad C. Weihl, MD, PhD, professore associato di neurologia. “Noi ci siamo concentrati sul difetto di autofagia. Ciò che è interessante nel nostro approccio è che ci sono farmaci già esistenti che attivano l’autofagia. E attraverso il riconfezionamento del farmaco sulle nanoparticelle, possiamo mirare specificamente ai muscoli e correggere nelle cellule il difetto di ‘capacità di riciclare i rifiuti”.
Quando trattati con nanoparticelle con rapamicina, i topi hanno mostrato un aumento del 30 per cento della forza di presa e un significativo miglioramento della funzione cardiaca, sulla base di un aumento del volume di sangue pompato dal cuore.
“Un aspetto importante del nostro studio è che stiamo trattando sia l’apparato muscolo scheletrico che il muscolo cardiaco, con lo stesso farmaco”, ha detto Wickline. “Il cuore è un organo difficile da trattare nella distrofia muscolare. Ma anche in animali più vecchi, questo schema funziona bene per recuperare la funzione cardiaca, ed è efficace in un breve periodo di tempo e dopo poche dosi”.
“La morte, in caso di malattia di Duchenne, in molte persone è dovuta a disfunzione cardiaca”, ha aggiunto Weihl, che cura anche pazienti con disturbi neuromuscolari a Barnes-Jewish Hospital. “Così anche migliorare la funzione cardiaca del 10 per cento nella malattia in stadio avanzato, potrebbe essere molto importante”.
La nanoparticella utilizzata nello studio è costituita da un supporto inerte in perfluorocarburi, originariamente progettato come sostituto del sangue. Le particelle sono circa 200 nanometri di diametro – 500 volte inferiore allo spessore di un capello umano. La superficie della nanoparticella è rivestita con rapamicina, che sopprime il sistema immunitario. Il farmaco di solito è usato per aiutare a prevenire il rigetto d’organo in pazienti sottoposti a trapianto. E’ noto per le sue proprietà anti-infiammatorie e, più recentemente, per il suo ruolo nella attivazione dell’autofagia.
Quando iniettate nel sangue, secondo Wickline, le nanoparticelle si accumulano in aree di infiammazione, dove tessuti danneggiati hanno vasi sanguigni e stanno subendo morte cellulare e riparazione.
“Le nanoparticelle tendono a penetrare e rimanere in aree di infiammazione”, ha dspiegato Wickline. “Poi rilasciano la rapamicina iper un periodo di tempo, in modo che il farmaco può permeare il tessuto muscolare”.
Rispetto alla somministrazione orale, l’approccio con nanoparticelle ha anche permesso ai ricercatori di trattare i topi piccole dosi del farmaco.
“Abbiamo dimostrato che dosi orali di rapamicina, anche a 10 volte la dose che abbiamo usato nelle nanoparticelle, erano inefficaci”, ha detto Weihl. “Questo approccio è importante perché la rapamicina sopprime il sistema immunitario, è direttamente rivolta al muscolo in piccole dosi, e questo può ridurrebbe gli effetti collaterali indesiderati”.
L’attuale trattamento per la distrofia comporta corticosteroidi come il prednisone, che ha dimostrato di prolungare la capacità dei pazienti di camminare. Ma gli steroidi causano anche un aumento di peso, osteoporosi, ipertensione e altri effetti a lungo termine.
Anche se non è chiaro il motivo per cui il trattamento con steroidi aiuta a mantenere la forza muscolare scheletrico, lo studio suggerisce prednisone può anche promuovere l’autofagia, aumentando la possibilità di una terapia di combinazione, in cui potrebbe essere somministrato sia il trattamento con steroidi che con nanoparticelle di rapamicina, simultaneamente, ciascuno a dosi più basse.
Fonte The FASEB Journal , 2014; DOI: 10.1096/fj.13-237388
