La fibrosi cistica è causata da una mutazione nel gene che codifica per una proteina particolare, noto come regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (o CFTR). Anche se questa scoperta è stata fatta 25 anni fa e la vita dei pazienti si è estesa, non esiste ancora una cura efficace per la malattia.
Ora nuove informazioni sulla natura della forma più comune di mutazione nel gene CFTR, raccolte da un gruppo di ricerca guidato dal Dr. Gergely Lukacs del Dipartimento di Fisiologia presso la McGill University, offre nuove eccitanti strade per migliorare il trattamento della malattia.
Per meglio comprendere la difficoltà di cercare una cura o anche un trattamento efficace, si deve capire la natura grande e complessa della proteina CFTR. Essa si compone di 1.480 aminoacidi legati insieme in cinque filoni tridimensionali (detti domini) che girano insieme e si piegano per agire come blocchi di costruzione per la proteina CFTR.
“Cercare un trattamento o cura per la malattia è come cercare di riparare uno strappo in un tappeto intrecciato”, dice Lukacs. “Abbiamo bisogno sia di capire dove lo strappo ha origine in una bobina singola di stoffa e abbiamo bisogno di scoprire il modo migliore per riattaccare questa singola bobina al tappeto, in modo da renderlo solido. E ‘un compito monumentale.
Gli scienziati hanno già una parte delle informazioni necessarie per andare avanti in questo compito. Anche se ci sono circa 2.000 mutazioni associate con il gene CFTR, la mutazione più comune è nota come F508del, trovata nel 90 per cento dei pazienti con la malattia, comporta l’eliminazione di un singolo aminoacido in posizione 508 nella proteina CFTR. Come un unico punto mancante nel tappeto, questa singola assenza indebolisce l’intera struttura delle proteine e la rende non funzionali.
La migliore speranza per il trattamento dei sintomi della fibrosi cistica in questo momento è un farmaco chiamato Vertex VX-809, che è attualmente in fase di sperimentazione clinica. Tuttavia, questo farmaco sperimentale è inefficace per la stragrande maggioranza di coloro che soffrono di questa malattia. Questo perché VX-809 sembra solo ripristinare la comunicazione inter-dominio all’interno della proteina (cioè per continuare con l’analogia tappeto, può aiutare a riattaccare lo strappo delle bobine tra loro), ma i domini all’interno della proteina rimangono deboli.
Nella loro ricerca precedente, il dottor Lukacs ei suoi colleghi sono stati in grado di mostrare, in colture cellulari ,che l’effetto strutturale F508del non è limitato al dominio in cui si trova. La mutazione ha effetti negativi su altri quattro domini della proteina e compromette l’aspetto di CFTR sulla superficie cellulare. È come se la debolezza o la rottura di un singolo filamento de tappeto intrecciato, influenza non solo la resistenza del filamento accanto ad essa, ma tutto il tappeto nel suo complesso. Lukacs e la sua squadra hanno poi provato a combinare Vertex VX-809 con altri composti chimici che mirano due importanti difetti strutturali della proteina, allo stesso tempo.
I risultati sono stati sorprendenti.
Combinando Vertex VX-809 con composti chimici che fungono da correttori sul dominio contenente la mutazione F508del, l’efficienza della combinazione di farmaci è passata dal 15 per cento al 60-80 per cento, in modelli di coltura cellulare.
“Questi risultati offrono un modo razionale di scegliere farmaci candidati con distinti meccanismi d’azione”, spiega Lukacs. “Quello che è ancora più importante è che essi suggeriscono anche l’importanza di combinare farmaci che prendono di mira i difetti strutturali complementari al fine di superare il limitato successo di molecole correttori individuali che sono attualmente in fase di sperimentazione clinica”.
Fonte n Nature Chemical Biology
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