La malattia di Huntington è una malattia ereditaria neurodegenerativa attualmente incurabile. Gli scienziati di tutto il mondo sono alla ricerca delle sue cause e processi molecolari nel tentativo di trovare un trattamento.
La ricerca, appena pubblicata da un gruppo di scienziati del Centre for Genomic Regulation (CRG), guidato da Eulàlia Martí in collaborazione con i ricercatori dell’Università di Barcellona (UB) e August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS), ha portato alla luce nuove informazioni sui meccanismi molecolari che causano la malattia di Huntington e definisce nuovi percorsi per lo sviluppo di nuove terapie.
( Vedi anche: Nuovo trattamento ha ridotto l’attività del gene responsabile della malattia di Huntington).
I risultati dello studio sono stati pubblicati nel numero di novembre del Journal of Clinical Investigation. Eulàlia Martí è l’autore principale ed ha condotto la ricerca in collaborazione con Laura e Monica Rué Bañez, primi autori.
“Il gene responsabile della MH è stato identificato nel 1993 e si trova sul cromosoma 4, ed è stato chiamato con una sigla: IT-15. Questo gene contiene le informazioni per la produzione di una proteina che è stata chiamata huntingtina. La funzione dell’huntingtina è ancora ignota, anche se è dimostrato che si tratta di una proteina indispensabile per la vita. Le persone affette da MH possiedono delle alterazioni nel gene della huntingtina, e per questo le loro cellule producono una forma anomala di questa proteina, che in qualche modo provoca la degenerazione dei neuroni.
Nel gene della huntingtina, oltre a numerose altre sequenze, è presente una ” tripletta” di 3 basi nucleotidiche (per la precisione CAG), che può susseguirsi un certo numero di volte. Negli individui normali il gene della huntingtina contiene corte ripetizioni della tripletta: da poche copie fino a circa 30. Nelle persone affette da MH, la tripletta è ripetuta per un numero molto più alto di volte, da 35-40 fino a più di un centinaio. Queste ripetizioni (dette anche espansioni) eccessive della tripletta provocano delle modificazioni ancora non chiare nella huntingtina, e presumibilmente alterano la sua funzione.
La presenza di una sola copia alterata del gene (su due che ognuno di noi possiede) è sufficiente a far sì che un individuo sviluppi la malattia.
In alcune persone il gene della huntingtina ha un numero di triplette intermedio (30-35 ripetizioni). Questa condizione genetica si chiama premutazione. Le persone con la premutazione non sviluppano la malattia, ma rischiano di trasmetterla ai figli. Questo perché durante la formazione dei gameti (spermatozoi e ovuli) si può verificare l’espansione ulteriore delle triplette (con un meccanismo ancora sconosciuto). I figli rischiano perciò di ritrovarsi con un numero maggiore di ripetizioni, sviluppando così la malattia“.
“Quello che abbiamo osservato nel nostro studio è che il frammento mutato agisce come un trasportatore-il cosiddetto RNA messaggero- ed è la chiave della patogenesi,” dice il Dott Eulalia Martí, autore principale del progetto di ricerca, insieme a Xavier Estivill, del Centre for Genomic Regulation. “La ricerca su questa malattia viene fatta dalla maggior parte dei gruppi di tutto il mondo, per trovare nuove strategie terapeutiche che impediscono l’espressione della proteina mutata. Il nostro lavoro invece, suggerisce che bloccando l’attività dell’ RNA messaggero (il ” trasportatore “),si potrebbero ripristinare le alterazioni associate alla malattia di Huntington. Speriamo che il nostro lavoro possa contribuire a migliorare le strategie in atto per trovare una cura effica per la malattia “, aggiunge la ricercatrice.
Inoltre, questo lavoro sottolinea l’importanza di ripensare i meccanismi alla base delle malattia di Huntington al fine di trovare nuovi trattamenti. Il lavoro degli scienziati del CRG ha contribuito a esplorare i meccanismi molecolari che causano la malattia. Ora, i risultati contribuiranno a delimitare meglio gli sforzi della ricerca verso una cura.
A differenza di molti altri gruppi di ricerca, la squadra di Eulàlia Martí ha cercato di scoprire se il problema risiedeva nell’ mRNA messaggero – che sarebbe la copia responsabile della produzione della proteina – o nella proteina risultante. Il lavoro precedente ha indicato che l’ mRNA ha prodotto, oltre alla proteina difettosa, altri danni. Questo lavoro precedente è stato il punto di partenza per Martí ed i suoi colleghi ricercatori, che hanno infine dimostrato che l’mRNA ha un ruolo chiave nella patogenesi della malattia di Huntington. “La ricerca che abbiamo appena pubblicato dimostra il ruolo chiave dell’ RNA nella malattia di Huntington. Questa informazione è molto importante nella ricerca traslazionale al fine di sviluppare nuovi trattamenti”, dice la ricercatrice.
Altri studi approfonditi su questi meccanismi sono ancora da eseguire. Ad esempio, la ricerca deve esplorare se sarà possibile ripristinare gli effetti della malattia di Huntington nei pazienti, come i ricercatori hanno dimostrato in modelli murini. Resta anche da vedere se la proposta dei ricercatori CRG può essere utilizzata in modo preventivo,poichè la malattia generalmente non compare fino ai 40 anni di età (nell’uomo). Nonostante le lacune ancora esistenti, il lavoro pubblicato rappresenta un passo fondamentale nella conoscenza dei meccanismi alla base di questa malattia neurodegenerativa che, ad oggi, resta incurabile.
